父源性镉暴露通过m6A RNA甲基化介导肝毒性的跨代遗传机制研究

推荐：本研究针对环境污染物镉(Cd)暴露导致的跨代肝毒性机制不明问题，通过建立父系镉暴露小鼠模型，结合m6A甲基化测序(MeRIP-Seq)和功能验证，首次揭示METTL3介导的Irs1 m6A修饰在镉诱导肝损伤跨代遗传中的关键作用，为环境表观遗传学研究提供新视角。

　　

镉作为广泛存在的环境污染物，通过食物链在人体内蓄积，可导致肝脏等多器官损伤。更令人担忧的是，越来越多的证据表明环境污染物暴露的影响可能跨越世代传递，但父系镉暴露是否导致后代肝毒性及其分子机制仍是未解之谜。这一问题的解答对评估镉污染的长期健康风险至关重要。

中山大学动物实验中心的研究团队在《Environment International》发表创新性研究，通过建立父系镉暴露小鼠模型，结合多组学分析和分子生物学技术，首次阐明m6A RNA甲基化在镉诱导肝毒性跨代遗传中的关键作用。研究发现父系镉暴露导致F1和F2代雄性后代出现显著肝损伤、糖脂代谢紊乱，并鉴定出METTL3-Irs1/Il6st调控轴是介导这一过程的核心机制。

研究采用的关键技术包括：建立父系镉暴露动物模型进行跨代研究；通过MeRIP-Seq全转录组m6A甲基化测序筛选关键靶点；利用shRNA稳定转染细胞系进行功能验证；采用病理学评分、油红O染色和生化检测评估肝损伤程度。

研究结果显示：

1. 父系镉暴露导致F1代雄性后代肝损伤
   通过100 mg/L CdCl₂饮水暴露12周建立父系暴露模型。F1代雄性小鼠出现肝细胞脂肪变性、炎症浸润，ALT和AST分别升高41.5%和26.7%，同时伴随血糖降低和Gck表达下调48.7%。

2. 肝损伤表型可传递至F2代
   F2代雄性小鼠仍保持显著肝损伤特征，ALT升高47.0%，且糖代谢相关基因表达异常。值得注意的是，F2代雌性小鼠也出现轻度肝损伤，提示跨代效应存在性别差异。

3. m6A甲基化谱揭示关键通路
   MeRIP-Seq鉴定出255个差异甲基化转录本，KEGG分析显示这些基因富集于胰岛素抵抗、PPAR信号通路等与肝损伤密切相关的通路。其中Irs1和Il6st的m6A修饰水平在暴露组显著降低。

4. 功能验证锁定关键靶点
   shRNA敲低实验证实，Irs1和Il6st表达下调可加剧CdCl₂诱导的肝细胞氧化应激和死亡。METTL3敲除导致Irs1表达下降，提示其通过调控Irs1 m6A修饰参与跨代遗传。

5. 精子表观信息传递机制
   父代精子中Mettl3、Fto等甲基化酶表达显著下调，且这种改变在子代肝脏中持续存在，证实精子表观遗传信息是跨代传递的载体。

讨论部分指出，该研究首次将m6A修饰与镉暴露的跨代效应联系起来，揭示METTL3介导的Irs1 m6A修饰下调是父系镉暴露导致子代肝损伤的关键机制。这一发现不仅拓展了环境表观遗传学的研究范畴，也为评估镉污染的长期健康风险提供了新视角。研究特别强调，鉴于m6A修饰的可逆性，针对该通路的干预可能成为预防环境污染物跨代毒性的潜在策略。

值得注意的是，研究发现的性别差异现象提示环境污染物跨代效应可能存在复杂的调控网络，未来需要进一步探索性激素与表观遗传修饰的交互作用机制。该成果为深入理解"环境-表观遗传-疾病"三位一体的健康风险模式提供了重要科学依据。