综述：靶向HGF/MET轴治疗癌症：天然化合物的治疗前景

这篇综述系统阐述了HGF/MET信号通路在癌症进展、转移和治疗抵抗中的核心作用，重点探讨了黄酮类（如芹菜素、槲皮素）、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等天然化合物通过抑制MET受体、阻断PI3K/AKT/mTOR和STAT3等下游通路，逆转上皮-间质转化（EMT）和肿瘤微环境互作的分子机制。文章特别强调了这些植物化学物质与传统疗法联用克服非小细胞肺癌（NSCLC）等耐药性的潜力，为开发新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

Abstract

肝细胞生长因子（HGF）/MET信号通路作为癌症治疗的关键靶点，通过调控PI3K/AKT、MAPK/ERK等通路驱动肿瘤增殖、转移和耐药。天然化合物展现出独特干预潜力——姜黄素可抑制PI3K/AKT/mTOR级联反应；EGCG与和厚朴酚能协同增强非小细胞肺癌化疗敏感性；白藜芦醇通过调节肿瘤干细胞（CSC）特性逆转耐药。这些发现为突破现有MET抑制剂临床局限提供了新思路。

Introduction

全球约1/4人群终生可能罹患癌症，而HGF/MET通路的异常激活（如突变或过表达）与肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤不良预后密切相关。该通路不仅调控胚胎发育等生理过程，更通过RAC1、NF-κB等交叉网络促进肿瘤血管生成和侵袭转移。植物源性成分如染料木黄酮通过调控IL-6/STAT3/FoxO3a通路展现抗癌潜力，但其在HGF/MET轴中的精确调控机制仍需系统阐释。

Overview of the HGF/MET signaling pathway

HGF基因定位于7q21.11，其前体pro-HGF经蛋白酶切割形成具有α/β异二聚体结构的活性形式。MET受体作为唯一已知HGF配体，其酪氨酸激酶结构域激活后可触发STAT3^Y705磷酸化等事件，诱导EMT相关转录因子（如Twist、Snail）表达。

Effect of cancer biology

MET在黑色素瘤、肾细胞癌等肿瘤中呈现组成型激活，通过旁分泌/自分泌机制维持肿瘤干细胞特性。临床样本显示MET^exon14跳跃突变与肺癌靶向治疗耐药显著相关，而HGF过表达可激活平行信号通路（如EGFR）导致治疗逃逸。

Mechanisms of action of natural compounds

黄酮类化合物通过以下多靶点作用抑制MET信号：

1. 芹菜素下调MET_mRNA表达水平
2. 槲芦丁阻断HGF诱导的ERK1/2磷酸化
3. 姜黄素纳米制剂可穿透血脑屏障抑制胶质瘤MET磷酸化

Effects on chemoresistance

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过表观遗传调控恢复miR-34a表达，间接抑制MET/PI3K通路；二甲双胍则通过AMPK依赖途径削弱MET介导的糖酵解重编程，增强顺铂在卵巢癌中的细胞毒性。

Bioavailability challenges

尽管天然化合物疗效显著，但其口服生物利用度普遍低于5%。最新研究采用β-乳球蛋白纳米载体包裹姜黄素，使其肠道吸收率提升8倍，为突破这一瓶颈提供了技术方案。

Conclusion

联合靶向HGF/MET轴上下游效应分子（如配合PD-1抑制剂调节肿瘤免疫微环境）将成为未来研究方向。开发基于天然化合物的纳米递送系统和生物标志物指导的精准用药策略，有望实现癌症治疗的新突破。