天然黄酮类化合物Diosmetin通过双重抑制MAPK/STAT3通路增强BRAF靶向治疗黑色素瘤的协同效应

推荐：针对BRAF抑制剂在黑色素瘤治疗中因JAK2/STAT3通路代偿激活导致的耐药难题，研究人员探索了天然黄酮Diosmetin（DIOS）的协同治疗潜力。研究发现DIOS通过同步抑制MAPK/STAT3信号轴和下调PD-L1，显著增强BRAF抑制剂抗肿瘤效果并激活免疫应答，为克服靶向治疗耐药提供了新型多靶点策略。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其发病率正以每年3%的速度快速增长。尽管BRAF V600E等突变靶向药物显著改善了患者生存，但约50%的患者在11-14个月内会出现JAK2/STAT3通路代偿激活导致的耐药。这种通过"逃逸机制"产生的耐药性，使得晚期患者5年生存率不足30%，成为临床治疗的重大挑战。

上海交通大学医学院（根据基金编号82473508推测）的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究中，创新性地利用天然黄酮化合物Diosmetin（DIOS）实现了MAPK和STAT3通路的双重抑制。该研究通过CCK-8细胞活力检测、流式细胞术分析凋亡、Western blotting信号通路验证、小鼠异种移植模型等实验体系，证实DIOS不仅能增强BRAF抑制剂对A375、SK-MEL-28等黑色素瘤细胞的杀伤作用，还可通过下调PD-L1促进T细胞浸润，形成"靶向治疗-免疫调节"双重协同效应。

在"DIOS inhibited the proliferation of melanoma cells"部分，研究显示20μM DIOS处理72小时可使A375细胞活力下降至47.3%，且与BRAF抑制剂vemurafenib联用时的协同指数（CI）达0.62。通过流式细胞术检测发现，联合组凋亡率（35.8%）显著高于单药组（vemurafenib 12.4%，DIOS 15.7%）。

"Discussion"部分指出，DIOS通过抑制STAT3 Tyr⁷⁰⁵位点磷酸化，阻断了其核转位和转录活性，同时降低MAPK通路关键蛋白p-ERK1/2表达。这种双重抑制作用有效阻断了肿瘤细胞的代偿性生存信号。更值得注意的是，DIOS使PD-L1表达降低62%，伴随CD8⁺ T细胞浸润增加3.1倍，揭示了其独特的免疫调节功能。

该研究首次阐明天然产物DIOS在BRAF突变型黑色素瘤中的多靶点作用机制，其低肝毒性特点（大鼠实验显示ALT/AST无显著变化）更具临床转化优势。这种"一石三鸟"（抑制MAPK/STAT3、下调PD-L1、激活免疫）的治疗策略，为克服靶向耐药提供了新思路，也为其他STAT3通路异常肿瘤的联合治疗提供了范式参考。基金支持显示该研究获国家自然科学基金（82473508）和上海市自然科学基金（23ZR1456100）资助，体现了其重要学术价值。