利拉鲁肽通过抑制氧化应激保护脓毒症小鼠眼动脉内皮功能

推荐：本研究针对脓毒症导致的眼动脉内皮功能障碍问题，通过GLP-1受体激动剂利拉鲁肽干预CLP诱导的脓毒症小鼠模型，发现其能显著保留乙酰胆碱介导的内皮依赖性血管舒张功能，抑制NOX2过表达和活性氧(ROS)生成。该成果为脓毒症相关眼血管病变提供了新型治疗靶点。

　　

在重症医学领域，脓毒症被称为"沉默的杀手"，每年造成全球约20%的死亡病例。这种由感染引发的全身炎症反应会引发灾难性的微血管功能障碍，而眼部血管作为全身最精密的微循环网络之一，特别容易受到攻击。临床观察显示，脓毒症患者常出现视网膜血管闭塞、睫状后动脉栓塞等严重并发症，但现有治疗手段对这类微血管损伤往往束手无策。更令人担忧的是，即使幸存者也可能长期遭受视力损害等后遗症。

德国美因茨大学医院（University Hospital Mainz）的研究团队在《Experimental Eye Research》发表的重要研究，将目光投向了糖尿病治疗领域的"明星药物"——GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂利拉lutide。这种原本用于调控血糖的肽类激素类似物，近年来被发现具有意想不到的心血管保护作用。研究人员敏锐地注意到，危重患者的循环GLP-1水平会显著升高，这可能是机体对抗炎症的自我保护机制。那么，外源性补充GLP-1受体激动剂能否成为脓毒症眼血管病变的"救星"？

为验证这一设想，研究团队采用标准化的盲肠结扎穿孔术(CLP)建立小鼠多微生物脓毒症模型，设置假手术组、脓毒症vehicle处理组和脓毒症利拉鲁肽治疗组。通过离体视频显微技术分析眼动脉血管功能，结合二氢乙啶染色检测活性氧(ROS)，并采用PCR和免疫组化定量NOX2等氧化还原相关基因的表达。

【Animals】研究选用8-12周龄雄性C57BL/6J小鼠，所有实验流程均通过德国莱茵兰-普法尔茨州检测局伦理审查（许可号23 177-07/G 14-1-039）。

【Effects of liraglutide on vascular tone and endothelial function in septic mice】关键发现显示：三组小鼠眼动脉的基础管径和自发肌源性张力无显著差异；α₁肾上腺素受体激动剂苯肾上腺素的血管收缩反应和硝普钠介导的内皮非依赖性舒张反应也保持稳定。但脓毒症组乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张功能显著受损（较假手术组降低约40%），而利拉鲁肽治疗完全保留了这一功能。

【Discussion】深入机制研究表明，脓毒症眼动脉中二氢乙啶荧光强度和NOX2抗体染色显著增强，提示氧化应激是内皮功能障碍的核心机制。利拉鲁肽通过抑制NADPH氧化酶NOX2的过度表达，减少超氧阴离子等活性氧的生成，从而保护一氧化氮(NO)生物利用度。值得注意的是，NOX2上调主要发生在血管内皮和内膜下区域，这与药物作用的解剖定位高度吻合。

【Conclusion】该研究首次证实：GLP-1受体激活可特异性保护脓毒症眼动脉的内皮功能，其机制与抑制NOX2/ROS氧化应激通路密切相关。这些发现不仅拓展了GLP-1受体激动剂的临床应用前景，更为脓毒症相关眼血管并发症提供了精准干预策略。鉴于利拉鲁肽已是临床常用降糖药，其转化应用可能大大缩短从实验室到病床的研发周期。未来研究可进一步探索其对视网膜微循环、视神经血供等更精细眼结构的保护效应。