丙戊酸肝毒性预测新策略：代谢产物与基因多态性在中国癫痫患者中的关键作用

针对丙戊酸(VPA)肝毒性缺乏有效预测指标的临床难题，中山大学药学院团队通过分析200例中国癫痫患者的VPA代谢谱(4-ene-VPA、3-OH-VPA等)和22个基因多态性，首次发现CPT1A rs2228502与4-ene-VPA蓄积显著相关，NRF2 rs59288687和NQO1 rs10517具有保护作用，为个体化抗癫痫治疗提供新型生物标志物。

　　

丙戊酸(VPA)作为治疗癫痫、双相情感障碍的经典药物，其致命性肝毒性犹如悬在患者头顶的"达摩克利斯之剑"——成人发生率约1/40,000，而高风险人群可飙升至1/500。更棘手的是，临床缺乏可靠的预警指标。传统观点将矛头指向VPA本身，但越来越多的证据表明，其代谢产物4-烯-VPA(4-ene-VPA)等"隐形杀手"和个体基因差异才是真正的幕后黑手。中山大学药学院的研究团队决心揭开这个谜团，他们联合多家机构对200例中国癫痫患者展开深入研究，相关成果发表在毒理学权威期刊《Food and Chemical Toxicology》。

研究采用高效液相色谱技术定量分析患者血浆中VPA及其4种代谢物浓度，结合MassARRAY基因分型平台检测22个与VPA代谢(如CYP2C9、CPT1A)、氧化应激(NRF2、NQO1)和脂肪酸代谢(PPARα、ACOT1)相关基因的SNP位点。所有样本来自VPA单药治疗的癫痫患者队列，严格区分肝功能正常(NLFT)与异常(ANLFT)组进行对照分析。

【Characteristics of the patients】
纳入的200例患者中45例(22.5%)出现肝功能异常，两组年龄、体重和给药剂量无统计学差异，但ALT和AST水平显著分化，证实肝损伤模型构建成功。

【Concentrations of VPA and its four major metabolites】
突破性发现ANLFT组4-烯-VPA浓度(6.504±5.707 μg/mL)显著高于NLFT组(4.203±4.707 μg/mL)，而VPA母药及其他代谢物无显著差异，首次在中国人群证实4-烯-VPA是肝毒性的"罪魁祸首"。

【Genetic polymorphisms analysis】
CPT1A rs2228502的GG基因型携带者4-烯-VPA水平升高14.7%，该基因负责将毒性代谢物转运至线粒体。更令人振奋的是，抗氧化通路基因NRF2 rs59288687和NQO1 rs10517显示出显著保护效应，携带者可降低61%和58%的肝损伤风险。

这项研究犹如拼齐了VPA肝毒性机制拼图的关键碎片：ω-氧化产生的4-烯-VPA经CPT1A转运至线粒体后，通过破坏β-氧化和耗竭辅酶A引发"能量危机"；而NRF2-ARE通路缺陷则使细胞丧失抵抗氧化应激的"盾牌"。团队首次在中国人群建立"代谢物-基因"双维度预测模型，为临床实现"量体裁衣"式给药提供新范式——检测CPT1A rs2228502可预警毒性风险，而NRF2/NQO1基因型则能识别天然保护人群。这些发现不仅改写了对VPA肝毒性机制的认知，更为开发精准医学检测试剂盒奠定理论基础。