葛根素通过抑制NLRP3炎症小体通路和MMP-9表达防治ApoE?/?小鼠主动脉夹层的机制研究

针对主动脉夹层(AD)缺乏有效预防措施的临床难题，研究人员探索了葛根素(Pue)通过调控NLRP3炎症小体/MMP-9通路防治AD的机制。研究发现Pue能显著降低AD发病率和死亡率，改善血流动力学和脂质代谢，并通过双重抑制NLRP3(含ASC/caspase-1/IL-1β)激活和MMP-9介导的细胞外基质降解发挥多靶点保护作用，为AD防治提供了新型植物药干预策略。

　　

主动脉夹层(AD)被称为"血管中的定时炸弹"，这种起病急骤的心血管急症在发病后每小时死亡率增加2.6%，未经治疗的患者两周内死亡率高达90%。尽管手术是主要治疗手段，但术后死亡率仍达10-35%，且临床缺乏有效的预防药物。更棘手的是，AD发病与高血压、动脉粥样硬化等代谢性疾病密切相关，现有降压、降脂药物因副作用和用药复杂性难以满足长期预防需求。

面对这一临床困境，中国人民解放军南部战区总医院的研究团队将目光投向了传统中药葛根中的活性成分——葛根素(Puerarin, Pue)。这种已被临床用于心血管疾病治疗的异黄酮化合物，具有抗炎、抗氧化和血管保护等多重功效。研究人员创新性地提出假说：Pue可能通过调控NLRP3炎症小体这一关键炎症通路，同时抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)介导的血管重塑，从而阻断AD发生发展的关键环节。相关研究成果发表在药理学领域权威期刊《International Immunopharmacology》。

研究采用多组学技术联用的策略：首先通过RNA测序(RNA-seq)分析7例AD患者与3例正常主动脉组织的转录组差异；随后建立ApoE^?/?小鼠AD模型（高脂饮食联合血管紧张素II输注），采用免疫荧光共定位技术观察NLRP3/MMP-9的空间分布；结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选关键基因模块；最后通过qPCR和Western blot验证靶点表达。

研究结果揭示：

1. 临床样本分析：AD患者主动脉组织存在显著的炎症通路激活，NLRP3和MMP-9表达显著上调。
2. 动物模型验证：Pue干预使AD发生率从43%降至14%，死亡率从29%降至7%，并显著改善收缩压和血脂水平（降低TG、TC、LDL-C，提升HDL-C）。
3. 组织病理学：Pue有效保护主动脉中膜结构，减少弹性纤维断裂（下降62%）和胶原紊乱（下降55%）。
4. 分子机制：Pue剂量依赖性地抑制NLRP3炎症小体通路关键组分（NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β）的表达，同时下调MMP-9及其底物COL1A1/COL3A1的生成。免疫荧光显示Pue显著减弱NLRP3⁺/MMP-9⁺细胞共定位（减少68%）。
5. 生物信息学：WGCNA鉴定出与AD显著相关的基因模块，其中炎症相关通路富集度最高，而Pue能特异性逆转这些模块的异常激活。

这项由Zhixiang Cai等学者完成的研究具有双重突破意义：在理论层面，首次阐明Pue通过"NLRP3炎症小体-MMP-9"轴发挥AD保护作用的分子机制；在转化医学层面，为临床提供了一种兼具降压、调脂和血管保护的多靶点天然药物候选。特别值得注意的是，Pue作为已上市心血管药物，其安全性数据完备，有望快速转化为临床AD预防用药，解决当前预防药物匮乏的困境。研究也为其他血管炎性疾病的治疗提供了新的靶点组合思路。