基于PLGA纳米粒的硫酸粘菌素递送系统：克服耐药菌感染与降低肾/神经毒性的创新策略

针对多药耐药革兰阴性菌感染治疗中粘菌素(COL)的严重肾毒性和神经毒性问题，巴塞罗那大学团队开发了聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒载药系统(COL-NPs)。通过双乳化法制备的纳米粒具有<200 nm粒径和缓释特性，体内实验证实其可降低肾脏药物积累达12倍，显著改善尿素代谢指标，并通过行为学测试验证神经保护作用。该研究为扩大"最后防线"抗生素治疗窗提供了新思路。

　　

抗生素耐药性已成为21世纪全球公共卫生的重大威胁，每年因耐药菌感染导致的死亡人数超过百万。其中，多药耐药(MDR)的革兰阴性菌如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)等引发的肺炎和血流感染尤为棘手。作为"最后防线"抗生素的粘菌素(Colistin, COL)虽能有效对抗这些"超级细菌"，但其严重的肾毒性和神经毒性限制了临床应用。更棘手的是，粘菌素在肾小管的重吸收循环导致药物在肾脏持续积累，而血脑屏障的穿透又可能引发神经功能障碍。如何在保持抗菌效力的同时降低毒性，成为亟待解决的科学难题。

巴塞罗那大学(Universitat de Barcelona)药学院的研究团队独辟蹊径，利用生物可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic) acid, PLGA)构建纳米递送系统。这种被FDA批准用于医疗的聚合物，通过形成"药物仓库"可延缓释放、改变分布特征。研究人员采用双乳化法(W₁/O/W₂)制备载药纳米粒(COL-NPs)，通过中心复合设计优化配方，最终获得粒径138.91±6.11 nm、包封率39.4%的稳定制剂。

研究团队运用多种前沿技术验证系统性能：通过高效液相色谱(HPLC)分析载药量与释放曲线；采用透射电镜(TEM)观察纳米粒形态；结合红外光谱(FTIR)和差示扫描量热法(DSC)确认药物-载体相互作用；借助激光多普勒测速仪测定Zeta电位；并建立C57BL/6小鼠模型进行全面的药代动力学和毒理学评估。特别设计了包括负重测试、网格测试、强迫游泳实验等行为学检测方案，系统量化神经毒性。

【优化与表征】
通过2³因子设计确定最佳配方参数：PLGA 13 mg/mL、PVA 3%、COL 1 mg/mL。X射线衍射显示药物以无定形状态分散于纳米粒中，体外释放实验符合双相动力学，24小时释放38%。稳定性测试表明4℃储存3个月粒径保持稳定。

【抗菌效力】
尽管纳米粒的MIC值比游离药物高4倍（对大肠杆菌为2 μg/mL），但仍保持显著抗菌活性。这种"看似降低"的效力实际反映了缓释特性，在体内可能转化为更持久的抗菌效果。

【药代动力学突破】
单次给药(15 mg/kg)显示，COL-NPs的稳态分布容积(V_ss)比游离药物高12倍，肾脏药物积累降低3-12倍，而肝脏浓度提升6倍。这种"减肾增肝"的分布特征具有重要临床意义——既降低主要毒性靶器官暴露，又增强对肝脓肿等感染的潜在疗效。

【毒性改善】
14天重复给药实验证实：COL-NPs组肾脏凋亡细胞消失，尿素水平恢复正常；在行为学测试中，纳米粒组小鼠的负重能力(12g vs 8g)和网格停留时间(45s vs 15s)显著优于游离药物组，强迫游泳的静止时间减少50%，证明其有效缓解神经肌肉毒性。

这项发表于《International Journal of Pharmaceutics》的研究具有多重创新价值：首次系统证实PLGA纳米粒可重构粘菌素的体内分布特征，通过"器官靶向"策略实现毒性分离；建立的综合毒性评估方案为其他高风险抗生素的剂型设计提供范式；特别是发现的"肝靶向"效应，为治疗耐药菌肝脓肿提供了新思路。在抗生素研发停滞的背景下，这种通过剂型改造"老药新用"的策略，或将为抗击"后抗生素时代"危机开辟可行路径。