长效注射用丁丙诺啡PLGA微球制剂的开发及其在阿片类药物使用障碍治疗中的应用研究

为解决阿片类药物使用障碍(OUD)治疗中存在的药物滥用风险和患者依从性问题，普渡大学研究团队开发了一种基于固体-油-水(S/O/W)乳化技术的3个月长效注射用丁丙诺啡PLGA微球制剂。该制剂载药量达35-40%，在大鼠模型中可维持≥2 ng/mL的血药浓度60天，随后40天保持≥1 ng/mL，显著延长了现有制剂的释放时间，为OUD患者提供了更便捷的治疗选择。

　　

阿片类药物使用障碍(OUD)已成为全球性的公共卫生危机，仅在美国每年就造成数万人死亡和数千亿美元的经济损失。虽然现有的丁丙诺啡制剂能有效治疗OUD，但每日服用的片剂存在滥用风险，而现有注射制剂最长仅能维持1个月药效。更令人担忧的是，2020年美国OUD患者数量激增至270万，凸显出开发更长效、更安全制剂的紧迫性。

普渡大学韦尔登生物医学工程学院(Purdue University, Weldon School of Biomedical Engineering)的研究团队在Kinam Park教授带领下，致力于开发一种能持续释放3个月的丁丙诺啡PLGA微球制剂。这种创新制剂不仅能减少患者用药频率，还能有效防止药物滥用和剂量波动，有望显著提高治疗依从性。相关研究成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》上。

研究人员采用固体-油-水(S/O/W)乳化技术，通过系统优化PLGA(85:15, MW = 108 kDa)浓度(15.2% w/v)、油相溶剂(乙酸乙酯)和后处理条件(25%乙醇溶液处理8小时)等关键参数，成功制备出高载药量(35-40%)的微球制剂。在大鼠药代动力学研究中，该制剂展现出优异的缓释性能。

【Materials】研究选用SpecGx公司提供的丁丙诺啡盐酸盐和游离碱作为原料药，Corbion公司提供的PLGA作为载体材料，并采用经优化的乳化工艺制备微球。

【Buprenorphine microparticle formulations】通过质量源于设计(QbD)方法，确定了维持≥0.7 ng/mL血药浓度3个月以上的质量目标产品概况(QTPP)，并系统研究了关键材料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)对产品质量的影响。

【Cost of the opioid epidemic】研究指出，OUD每年造成350亿美元的直接医疗支出和约1万亿美元的社会总成本，凸显长效制剂的经济价值。

研究结果表明，该PLGA微球制剂在大鼠体内可维持≥2 ng/mL的血药浓度超过60天，随后40天保持≥1 ng/mL，总释放时间达到3个月的设计目标。这一性能优于现有市售制剂，且避免了植入剂需要手术的缺点。特别值得注意的是，制剂采用完全生物可降解的PLGA材料，无需手术取出，大大提高了患者接受度。

这项研究的重要意义在于：首次证实了S/O/W乳化技术制备3个月长效丁丙诺啡微球的可行性；建立了完整的工艺参数和质量控制体系；为OUD患者提供了更安全、更便捷的治疗选择。研究获得美国国家药物滥用研究所(NIDA)等多个机构的资助，显示出该领域的重要性和紧迫性。随着进一步临床转化，这种长效制剂有望显著提高OUD患者的治疗依从性，减少药物滥用风险，最终降低OUD相关的死亡率和医疗支出。