印度首例伴发因子VII缺乏的新型Hermansky-Pudlak综合征2型病例：AP3B1基因突变揭示LROs功能障碍机制

本研究报道了印度次大陆首例Hermansky-Pudlak综合征2型(HPS-2)病例，通过全外显子测序发现AP3B1基因c.2212delA新突变，结合血小板流式细胞术、透射电镜等技术证实δ颗粒缺陷。该病例同时携带F7基因杂合突变，为HPS-2的分子诊断及表型-基因型关联研究提供了重要线索，发表于《Journal of Rare Diseases》。

　　

在罕见遗传病研究领域，Hermansky-Pudlak综合征(HPS)因其独特的临床表现和复杂的分子机制备受关注。这种涉及溶酶体相关细胞器(LROs)功能障碍的疾病，主要表现为眼皮肤白化病、出血倾向及多系统受累，全球发病率仅1-9/百万。印度作为人口大国，此前尚未见HPS-2型病例报道，这究竟是真实发病率低还是诊断意识不足？来自印度德拉敦Graphic Era医学院病理科Vibha Gupta团队联合基督教医学院的研究人员，通过一例5岁男童的精准诊断，揭开了这个谜题。

该患儿具有典型HPS-2三联征：银灰色头发、反复感染伴中性粒细胞减少(ANC 412/μl)、出血倾向(鼻衄、血尿)。研究团队创新性地整合多模态检测技术：通过全外显子测序(MGM071 panel)发现AP3B1基因c.2212delA纯合突变导致翻译提前终止；流式细胞术显示血小板激活后CD63表达显著降低(2.15 vs 对照7.42)；透射电镜证实δ颗粒数量减少(3±2.3/血小板 vs 对照8±2.4)。这些发现不仅确诊了印度首例HPS-2，还揭示了AP3复合体缺陷导致δ颗粒生物合成障碍的病理机制。

关键实验技术

1. 分子诊断：采用包含免疫缺陷和出血性疾病基因的NGS panel(MGM071)进行高通量测序
2. 功能验证：Convulxin激活的CD63流式检测评估血小板分泌功能
3. 超微结构分析：血小板全 mount透射电镜定量δ颗粒
4. 表型关联：头发显微镜检查鉴别HPS与Griscelli综合征

研究结果

临床特征分析
患儿呈现HPS-2典型三联征：

• 皮肤表现：眼皮肤白化病伴虹膜透照缺损
• 出血倾向：延长出血时间(9分钟)及胶原/肾上腺素诱导的PFA闭合时间延长(246秒)
• 免疫缺陷：反复呼吸道感染伴中性粒细胞减少

分子机制探索
基因检测发现两个独立变异：

1. AP3B1基因c.2212delA(p.Arg738Glufs*38)纯合突变，经MutationTaster等算法预测为致病性
2. F7基因c.1151C>T(p.Thr384Met)杂合突变，可能与轻度因子VII缺乏(25.7%)相关

血小板功能研究

• 聚集试验显示花生四烯酸诱导的聚集迟缓
• 电镜证实δ颗粒数量减少至正常值的37.5%

家系调查
已故姐姐具有相似表型(银发、脊柱畸形、VSD)，提示家族性发病但未行基因检测

结论与意义

该研究通过多学科协作首次在印度确诊HPS-2型，其创新性体现在：

1. 发现AP3B1基因新突变，扩展了HPS-2的突变谱
2. 建立毛发镜检-电镜-流式-基因检测的综合诊断流程
3. 揭示AP3复合体缺陷导致δ颗粒减少的定量证据(3±2.3/血小板)

值得注意的是，该病例合并F7杂合突变的现象，为研究HPS患者出血表型的修饰因素提供了新思路。研究团队呼吁提高基层医生对HPS的认识，避免将此类患者简单归为普通白化病。该成果发表于《Journal of Rare Diseases》，为亚洲人群HPS的流行病学研究奠定了重要基础。