基于代谢通量分析与计算建模的结核分枝杆菌休眠相关酶靶标发现

为解决结核分枝杆菌(Mtb)耐药与休眠生存机制难题，研究人员开发了整合基因组尺度代谢模型、通量平衡分析(FBA)及分子对接的计算流程，鉴定出PanB、GlmU、IlvN等关键靶点，并通过300 ns分子动力学模拟验证配体结合稳定性，为抗耐药结核新药研发提供新策略。

　　

结核病由结核分枝杆菌(Mtb)引发，其耐药性和宿主环境中的持久存活能力构成重大公共卫生挑战。最新研究构建了融合基因组尺度代谢建模、通量平衡分析(FBA)和网络药理学的新型计算平台，通过与麻风分枝杆菌的比较基因组学，揭示了泛酸合成(PanB)、肽聚糖生成(GlmU)和支链氨基酸代谢(IlvN)通路的特异性差异。

研究团队采用多维度筛选策略：基于基因必需性、休眠期表达特征、成药性及人源同源基因缺失等指标，锁定最具治疗选择性的靶点。通过分子对接结合MM-GBSA结合自由能计算，从LifeChemicals和ChEMBL化合物库中淘选出与活性位点强效互作的高亲和力配体。300纳秒分子动力学模拟显示，这些复合物呈现稳定的构象动态和持续的蛋白-配体相互作用。

代谢物通量分析还发现，甘氨酸、丝氨酸、丙酮酸和氮代谢网络存在适应性重编程现象，这可能是Mtb应对宿主压力的关键生存策略。该研究不仅建立了病原体特异性药物开发的通用技术路线，更为抗击耐药结核病提供了系列经过计算验证的候选靶点与先导化合物。