循环microRNAs与神经退行性标志物的交叉研究：揭示阿尔茨海默病早期调控机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，通过人群队列分析1959名认知正常老年人的血浆样本，首次系统揭示了58个循环miRNA与tau蛋白、96个与NfL、158个与Aβ40、83个与Aβ42的关联，其中12个共性miRNA（如miR-146a-5p）通过Notch信号通路调控SORT1等靶基因，为AD早期监测提供了新型分子标志物。论文发表于《Alzheimer's Research》。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为全球公共卫生危机。尽管已知β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白异常磷酸化是AD的病理特征，但如何在临床症状出现前数年甚至数十年捕捉疾病早期信号仍是重大挑战。现有ATN（Aβ/tau/神经退变）生物标志物框架虽能描述疾病生物学进程，却难以揭示背后的分子调控机制。近年来，微小RNA(microRNA, miRNA)作为基因表达的关键调控因子，在神经退行性疾病中的作用逐渐受到关注，但人群水平的系统性研究仍属空白。

荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心(Erasmus University Medical Center)流行病学系的Amber Yaqub等研究人员在《Alzheimer's Research》发表的重要研究，基于鹿特丹研究(Rotterdam Study)人群队列，首次全面解析了循环miRNA与四种血浆神经退行性标志物（总tau、神经丝轻链NfL、Aβ₄₀和Aβ₄₂）的关联网络。研究采用HTG EdgeSeq全转录组测序技术分析591个高表达miRNA，结合Simoa超灵敏检测平台量化神经标志物，通过线性回归和弹性网络正则化模型进行多维度分析。

研究首先在单标记分析中发现：58个miRNA与tau蛋白显著相关（如促tau磷酸化的miR-125b），96个与NfL（如调控轴突完整性的miR-30a-5p），158个与Aβ₄₀，83个与Aβ₄₂（包括调控APP加工的miR-29a/b簇）。特别值得注意的是，12个miRNA（miR-3141、miR-7107-5p、miR-146a-5p等）在所有四种标志物中均显示显著关联，形成核心调控网络。多标记分析通过弹性网络模型验证了这些关联的稳健性，模型对NfL和Aβ₄₀的预测解释度分别达28%和30%。

深入分析揭示这些共性miRNA具有重要生物学特性：miRNA组织图谱显示其中10个在脑组织广泛表达，如miR-146a-5p在硬脑膜高表达，miR-7107-5p在延髓富集。靶基因预测发现7个miRNA的11个靶基因（如SORT1、TSPAN14、ADAM17）与痴呆GWAS显著位点重叠，其中5个（SORT1、TSPAN14等）在 hippocampus（海马体）和大脑皮层特异性表达。通路富集分析揭示这些基因显著富集于Notch信号通路（P=4.55×10^-2），并参与淀粉样前体蛋白(APP)分解代谢的金属内肽酶活性过程（P=1.56×10^-2）。

研究还发现APOE-ε4基因型显著调节miRNA与Aβ的关联强度。例如miR-146a-5p在携带者中与Aβ₄₂的关联更强，其靶向的SORT1基因（TargetScore 95/100）是已知的AD风险基因，在 hippocampus中高度表达。这提示miRNA可能通过基因型依赖方式参与AD病理进程。

这项研究首次在人群水平建立了循环miRNA与多维度神经退行性标志物的关联图谱，揭示了12个核心miRNA及其调控网络在AD早期病理过程中的潜在作用。这些发现具有三重意义：首先为AD早期诊断提供了易于获取的血浆标志物新组合；其次揭示了Notch信号通路通过调控APP加工参与AD病理的新机制；最后为开发基于miRNA的靶向治疗策略（如miR-146a-5p拮抗剂）提供了理论依据。未来研究需在独立队列验证这些miRNA的预测价值，并通过实验验证其调控靶基因的具体机制。