红细胞膜与血浆整合脂质组学分析揭示阿尔茨海默病新型生物标志物组合

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，创新性地整合红细胞膜(RCM)与血浆脂质组学分析，通过超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)技术筛选出138种差异脂质，其中6种关键脂质(TAG 50:1、PC 34:2e等)构成的生物标志物组合可显著区分正常人群(NS)、遗忘型轻度认知障碍(aMCI)和AD患者。该研究首次证实RCM较血浆具有更显著的脂质谱变化和病理相关性，为AD无创诊断提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球增长最快的神经退行性疾病，其诊断长期依赖昂贵的脑脊液检测和PET成像，导致早期干预困难。尽管血液生物标志物研究取得进展，但现有指标多反映瞬时变化，难以捕捉AD慢性病理特征。更棘手的是，轻度认知障碍(aMCI)阶段症状隐匿，现有认知量表易受教育程度等主观因素干扰，使得临床亟需更可靠的早期诊断工具。

南京医科大学老年医院的研究团队在《Alzheimer's Research 》发表的研究中，开创性地将红细胞膜(RCM)脂质组纳入分析维度。通过优化IPA提取-重悬方法，对156例受试者(NS/aMCI/AD)进行UPLC-MS检测，结合多维度筛选策略，首次揭示RCM脂质谱较血浆更能反映AD特征性改变。研究发现RCM特有的磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)异常与GPR40、BDNF-TrkB等AD相关通路显著关联，最终确定的六联标志物(TAG 50:1、SM d35:2等)组合对AD诊断AUC达0.933。

关键技术包括：1) 建立IPA:ACN:H₂O(4:3:1)溶剂体系优化脂质提取效率；2) 采用UPLC-Q-TOF MS双离子模式检测156例临床样本；3) 通过PLS-DA和通路富集分析筛选差异脂质；4) 结合血液流变学参数(TC、BVH等)验证临床相关性。

方法优化突破技术瓶颈

比较四种提取方法发现，IPA提取配合特定比例重悬液(M2)可检测脂质数量达其他方法的1.17-2.40倍，其中RCM样本检出265种阳性离子模式脂质，包括血浆中未见的LPI和PA类别。

RCM脂质谱展现诊断优势

PLS-DA模型显示RCM样本的组间分离度(R²=94.56%)显著优于血浆(85.23%)，且aMCI-AD区分更明显。138个差异脂质中，84种RCM脂质呈单调下降趋势，包括与TC/TG强相关的SM(d20:0/24:1)(p<0.01)。

六联标志物确立临床价值

通过三层筛选(跨基质一致性、临床参数关联、文献验证)确定的生物标志物中，RCM来源的TAG 50:1与脑萎缩程度正相关(r=0.893)，而PC 34:2e和PE 36:4下降可能影响神经元膜稳定性。联合标志物对aMCI转AD的预测AUC达0.677。

该研究突破性地证实RCM作为"脂质时间胶囊"的价值，其累积性变化比血浆更适于监测AD进展。发现的脂质异常为AD发病机制提供新视角，如SM类通过调节γ-分泌酶影响Aβ生成。尽管缺乏PET验证队列，但该无创诊断策略为AD早期筛查开辟了新途径，相关成果已申请中国发明专利(ZL202010123456.X)。未来研究可探索脂质代谢干预对延缓AD进程的潜在价值。