肠道菌群与肺动脉高压的因果关联：一项基于双样本孟德尔随机化研究的证据

本研究通过双样本孟德尔随机化（MR）方法，首次揭示了7种肠道菌群与肺动脉高压（PAH）的因果关联。研究人员发现UBA7102 sp002315655具有保护作用，而Anaeromassilibacillus sp001305115等6类菌属可能促进PAH发展。该研究为PAH的微生物靶向治疗提供了新思路，成果发表于《Nutrition》。

　　

肺动脉高压（PAH）是一种致死率极高的肺血管疾病，患者平均生存期仅5-7年。尽管现有治疗能缓解症状，但无法逆转疾病进程。近年来，科学家们发现肠道菌群通过"肠-肺轴"影响多种呼吸系统疾病，但菌群与PAH的因果关系始终缺乏直接证据。这种认知空白严重制约了微生物靶向治疗策略的开发。

为解决这一关键问题，研究人员采用创新性的双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，通过分析欧洲人群的基因组关联研究（GWAS）数据（包含5,959例肠道菌群样本和3个PAH队列），首次系统评估了473种微生物分类单元与PAH的因果关联。研究结果发表于《Nutrition》期刊，为PAH的发病机制提供了全新视角。

研究主要采用三大关键技术：1）基于GWAS Catalog的菌群遗传变异筛选（P<1×10^-5）；2）连锁不平衡分析（LD r²<0.001）；3）多方法MR验证（IVW、MR-Egger等）。通过计算F统计量（均>10）确保工具变量强度，并采用Cochran's Q检验和留一法排除异质性干扰。

主要发现

1. 保护性菌属：IVW分析显示UBA7102 sp002315655显著降低PAH风险（OR=0.36，95%CI 0.17-0.76），其机制可能与调节短链脂肪酸（SCFAs）产生有关。
   

   

2. 风险性菌属：Anaeromassilibacillus sp001305115（OR=1.61）等6类菌属通过促炎作用加剧PAH，其中Leptospirales的风险最高（OR=5.81），可能通过抑制嘧啶脱氧核糖核苷降解通路影响肺血管功能。
   

   

3. 机制验证：所有显著关联菌属均通过多重假设检验（q-value<0.6），且MR-Egger回归显示无水平多效性（P>0.1），支持因果推断的可靠性。

研究意义
该研究突破传统观察性研究的局限，首次从遗传学角度证实特定肠道菌群与PAH的因果关系：1）发现UBA7102 sp002315655的潜在保护作用，为益生菌开发提供新靶点；2）揭示风险菌属通过调节SCFAs/TMAO等代谢物影响PAH进程；3）提出"微生物-代谢-炎症"的PAH发病新机制。未来可通过粪菌移植（FMT）或特定酶抑制剂实现精准调控，为PAH治疗开辟新途径。

研究局限性包括样本限于欧洲人群，且部分菌属功能尚未明确。后续需通过动物实验和跨种族队列验证，进一步阐明微生物影响PAH的具体分子通路。