OTULIN基因新型纯合变异致ORAS的临床表型与遗传学特征扩展：病例系列与文献综述

本研究针对OTULIN相关自身炎症综合征(ORAS)这一罕见且危及生命的自身炎症性疾病，通过报道3例携带新型OTULIN基因c.553G>T(p.Val185Phe)纯合变异的阿拉伯患者病例，扩展了该疾病的表型谱和基因变异谱。研究人员发现这些患者表现出晚发型多器官炎症、无菌性脓肿等非典型特征，采用TNF抑制剂(Adalimumab)治疗取得显著疗效，为ORAS的早期诊断和精准治疗提供了重要依据。

　　

在自身免疫性疾病研究领域，OTULIN相关自身炎症综合征(ORAS)作为一种新发现的致命性疾病，自2016年首次报道以来全球仅发现10例确诊病例。这种由OTULIN基因突变导致的疾病以新生儿期发病、反复发热、脂膜炎和多系统炎症为特征，其发病机制与线性泛素链组装复合物(LUBAC)调控异常导致的NF-κB信号通路过度激活密切相关。然而，现有病例报道中晚发型和非典型表现的认识不足，且不同人群的基因型-表型关联尚未明确，这给临床诊断和治疗带来巨大挑战。

为解决这些问题，来自沙特阿拉伯的研究团队在《Pediatric Rheumatology》发表了重要研究成果。他们通过对3例阿拉伯ORAS患者的系统研究，不仅发现了OTULIN基因的新型致病突变，还揭示了该疾病在阿拉伯人群中的独特临床表现。这项研究首次报道了c.553G>T(p.Val185Phe)这一纯合变异，并详细记录了患者对TNF抑制剂治疗的显著反应，为ORAS的精准诊疗提供了新见解。

研究人员采用全外显子测序(WES)进行基因诊断，结合临床表型分析和长期随访评估，系统研究了3例来自不同家系的ORAS患者。通过比较患者临床表现、实验室检查结果和治疗反应，并与已报道病例进行文献综述，全面阐述了ORAS的疾病特征和诊疗策略。

研究结果部分，临床特征分析显示：

• 3例患者均表现为反复发热、皮肤病变和多器官受累，但发病年龄较文献报道明显推迟（12个月至5岁）
• 所有患者均出现特征性无菌性脓肿，累及皮肤、脾脏和肺部等器官
• 实验室检查均显示显著白细胞增多和炎症标志物升高
• 影像学检查发现多发性脓肿病灶，如图1所示患者I的肺部空洞性病变和患者II、III的脾脏多发性病变

基因分析结果：

• WES检测确认所有患者均携带OTULIN基因c.553G>T(p.Val185Phe)纯合变异
• 家系分析证实变异符合常染色体隐性遗传模式
• 该变异导致OTULIN蛋白第185位缬氨酸被苯丙氨酸替代，影响其去泛素化酶功能

治疗反应方面：

• 2例患者使用TNF抑制剂(Adalimumab)后获得完全缓解
• 1例患者仅用抗真菌治疗即达到长期稳定
• 图2显示患者I和II接受Adalimumab治疗后炎症指标显著改善

讨论部分强调，本研究具有多重重要意义：
首先，扩展了ORAS的表型谱，首次报道了晚发型和非典型表现病例，其中1例以真菌感染为诱因的独特临床过程尤为值得关注。其次，发现了OTULIN基因的新型致病突变c.553G>T(p.Val185Phe)，丰富了该疾病的遗传学基础。再者，证实TNF抑制剂在ORAS治疗中的显著疗效，为临床实践提供了重要参考。最后，研究强调在不明原因多系统炎症伴无菌性脓肿的病例中，应考虑ORAS可能，尤其对于晚发型病例不应排除诊断。

这项研究不仅加深了对ORAS这一罕见疾病的认识，也为相关自身炎症性疾病的诊疗提供了新思路。研究结果提示OTULIN在维持免疫稳态中的关键作用，为深入理解NF-κB信号通路调控机制提供了临床依据。未来需要更多研究探索基因型-表型关联及个体化治疗策略，以改善这类危及生命的自身炎症性疾病患者的预后。