哌甲酯停药后导致休息/觉醒模式紊乱的年龄和性别特异性研究

本研究针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)治疗药物哌甲酯(MPH)对睡眠-觉醒节律的影响展开深入探究。研究人员通过建立青春期和成年期大鼠模型，采用非侵入性活动监测系统(FitBark?)首次系统评估了MPH治疗期间及停药后的24小时活动节律变化。研究发现MPH在治疗期间可剂量依赖性地增强活动性，而停药10天后出现显著的休息质量下降，这些效应表现出明显的年龄和性别差异，为临床ADHD患者的药物使用和停药管理提供了重要参考依据。

　　

在当今社会，注意力缺陷多动障碍(ADHD)已成为影响儿童和青少年健康的重要神经发育性疾病。令人担忧的是，高达70%的ADHD患儿伴随睡眠问题，且这种困扰可能持续至成年期，使患者面临睡眠障碍的风险增加八倍。作为ADHD一线治疗药物的哌甲酯(MPH)已使用60余年，但其对睡眠-觉醒节律的长期影响仍存在争议。临床观察发现，MPH可能导致入睡延迟、睡眠结构改变和昼夜节律紊乱，但这些现象背后的机制尚不明确。更值得关注的是，COVID-19大流行期间ADHD诊断率和MPH处方量激增，使得探究MPH对睡眠的影响具有更迫切的现实意义。

针对这一科学问题，California State University, San Bernardino的研究团队开展了一项创新性研究。他们首次系统评估了MPH在治疗期间及停药后对24小时活动节律的影响，特别关注了发育阶段和性别差异这一长期被忽视的关键因素。这项发表在《Psychopharmacology》上的研究为理解MPH的神经行为效应提供了新视角。

研究采用了多项关键技术方法：建立青春期(PD 30-39)和成年期(PD 80-89)Long-Evans大鼠模型，通过腹腔注射给予1或2 mg/kg MPH或对照，每日两次持续10天；使用非侵入性活动监测系统(FitBark?)记录24小时活动模式，该方法已通过前期验证；采用余弦分析评估昼夜节律参数；分别在治疗末期、急性停药(24小时)和长期停药(10天)三个时间点分析活动/休息片段特征。

研究结果部分包含多个重要发现：

甲基苯丙胺对黑暗期活动的影响：MPH在治疗末期表现出剂量和年龄依赖性的活动增强。成年大鼠在2 mg/kg剂量下表现出更持久、更频繁的活跃片段，而青春期大鼠对1 mg/kg剂量更敏感。性别差异显著，成年雌性大鼠的活动性显著高于雄性和青春期雌性。

甲基苯丙胺对光照期休息的影响：MPH显著影响休息质量，特别是雌性大鼠表现为休息片段减少和碎片化增加。这些效应在停药10天后变得更为明显，所有处理组均表现出休息质量下降。

活动片段特征分析：成年MPH处理组在治疗期间表现出更长的最大活动持续时间(2 mg/kg组比对照组增加约40%)和更低的片段化比率。急性停药后，1 mg/kg组出现短暂的活动片段化增加。

休息片段特征分析：MPH处理导致休息片段持续时间缩短(1 mg/kg组比对照组减少约25%)和片段化增加。这些变化在青春期大鼠和雌性个体中更为显著。

昼夜节律测量：MPH治疗导致中值(MESOR)和振幅增加，峰相位(acrophase)延迟。这些变化在雄性大鼠中更为明显，但停药10天后基本恢复正常。

这项研究得出几个重要结论：首先，MPH对活动-休息模式的影响具有显著的年龄和性别特异性，成年个体和雌性大鼠表现出更强的反应。其次，虽然治疗期间的效应主要是活动增强，但停药后出现的休息质量下降更为持久和普遍。最重要的是，研究发现即使短期(10天)MPH暴露也可能导致长期的休息-觉醒节律紊乱，这一发现对临床用药具有重要启示。

这些发现为ADHD临床实践提供了多重启示：在制定MPH治疗方案时需充分考虑患者的年龄和性别因素；即使短期使用MPH也需关注停药后的睡眠问题；非侵入性活动监测可能作为评估药物效应的有效工具。该研究还提出了许多有待探索的问题，如MPH影响昼夜节律的分子机制、不同给药方案的影响、以及这些变化与认知功能的关系等，为未来研究指明了方向。