综述：神经退行性疾病的鼻内给药途径：最新见解与未来方向

这篇综述系统探讨了鼻内给药（IN）作为突破血脑屏障（BBB）限制、治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的创新策略。文章重点分析了IN途径在递送蛋白质、miRNA和寡核苷酸等大分子药物至中枢神经系统（CNS）的独特优势，对比了传统口服/静脉给药的局限性，并展望了纳米颗粒等新型制剂对临床转化的推动作用。

Abstract

神经退行性疾病在全球范围内正成为日益严重的健康威胁，尤其影响老年人群。尽管疾病负担沉重，现有治疗手段却因血脑屏障（BBB）对大多数药物的阻隔作用而收效甚微。鼻内给药（IN）途径通过嗅神经和三叉神经通路实现药物直达中枢神经系统（CNS），在动物模型中展现出突破性潜力。

跨越BBB的递送革命

传统口服给药面临首过代谢和BBB穿透率低的双重限制，而静脉注射则易引发全身副作用。IN途径凭借其非侵入性和绕过体循环的特性，可高效递送蛋白质、神经生长因子（NGF）乃至siRNA等大分子。动物实验证实，IN给药的药物脑部浓度可达静脉注射的10-20倍，且脑脊液（CSF）生物利用度显著提升。

纳米技术的加持

最新研究聚焦于壳聚糖纳米粒和脂质体等载体系统，这些制剂能延长鼻腔黏膜滞留时间并促进胞吞转运。例如，载有胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的纳米粒在帕金森病模型中可使纹状体多巴胺水平恢复85%，远超游离药物组。

临床转化挑战

虽然II期临床试验已证实IN胰岛素对轻度认知障碍的改善作用，但制剂稳定性、给药装置精准度及长期黏膜毒性仍是瓶颈。特别值得注意的是，约30%的受试者出现短暂鼻黏膜刺激，这提示需要优化渗透增强剂的选择。

未来方向

联合策略成为研究热点：

1. 酶抑制剂（如亮抑蛋白酶肽）与治疗药物的共递送
2. 磁导向纳米粒在鼻腔施加外磁场增强靶向性
3. 基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法IN递送体系

从实验室到病床的距离正在缩短，但需要更多针对不同神经退行性疾病亚型的精准递送方案。随着鼻腔解剖学研究和制剂工艺的进步，IN途径有望在未来五年内实现临床应用的重大突破。