综述：葡萄糖代谢及其直接作用在癌症和免疫调节中的机遇与挑战：代谢靶向的策略与挑战

这篇综述系统阐述了葡萄糖代谢（Warburg效应）在肿瘤微环境（TME）中的双重调控机制，揭示了糖酵解关键酶（HK2/PKM2/LDHA）和代谢物（乳酸/2HG/ITACONATE）通过表观遗传修饰（m5C/乳酰化）和信号通路（cGAS-STING/AMPK）促进肿瘤进展和免疫逃逸（PD-L1/Tregs）的分子机制，并探讨了靶向IDH1/2、ACLY等代谢节点的治疗策略及临床转化挑战。

　　

葡萄糖代谢作为细胞能量生产和生物合成的核心枢纽，在癌症发生发展中扮演着复杂角色。癌细胞通过代谢重编程（metabolic reprogramming）表现出独特的Warburg效应——即使在富氧条件下仍优先选择糖酵解途径，这种看似低效的能量获取方式实则暗藏玄机。

糖酵解通路的劫持者
癌基因（MYC/RAS/HIF-1α）通过上调GLUT1/3葡萄糖转运体和HK2、PKM2、LDHA等关键酶，构建了高效的糖酵解流水线。其中PKM2的独特亚型不仅能加速糖酵解，还能入核与HIF-1α协同激活促癌基因表达。而HK2作为糖酵解"守门人"，其抑制剂2-DG在临床前模型中展现出阻断肿瘤生长的潜力。

代谢物的暗黑兵法
糖酵解产物乳酸远非简单的代谢废物，它能通过MAVS蛋白抑制I型干扰素产生，还能通过组蛋白乳酰化（K388-NBS1/K673-MRE11）增强DNA损伤修复，赋予癌细胞放化疗抗性。更令人惊讶的是，葡萄糖本身可直接结合RNA甲基转移酶NSUN2，通过m5C修饰抑制cGAS-STING通路，形成免疫逃逸的"分子盾牌"。

IDH突变产生的"伪装者"2-羟基戊二酸（2HG）堪称表观遗传的"黑客"，它能竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶，冻结细胞分化程序。而巨噬细胞分泌的衣康酸（itaconate）则通过烷基化KEAP1和STING，构建免疫抑制的"迷雾战场"。

代谢靶向的破局之道
针对这些机制，科学家开发出系列精准武器：FDA批准的IDH1/2抑制剂（ivosidenib/enasidenib）能解除2HG的 epigenetic封印；PROTAC技术通过CD36介导的内吞作用降解代谢酶；而阻断SLC13A3转运体可解除衣康酸的免疫抑制，使"冷肿瘤"变"热"。

然而代谢靶向仍面临三大挑战：癌细胞的代谢可塑性（metabolic plasticity）使其轻易切换供能途径；代谢通路在免疫细胞中的普适性导致"误伤"风险；组织特异性代谢特征要求个性化方案。未来结合代谢成像（18F-Gln PET）和免疫治疗的多维打击策略，或将成为攻克肿瘤的新范式。