PYGO1通过ITGB1/CD47轴驱动胃癌进展及五没食子酰葡萄糖的靶向治疗作用

胃癌治疗面临巨大挑战，研究人员针对PYGO1在胃癌中的作用机制开展研究，发现PYGO1通过结合H3K4me2/3调控ITGB1/CD47轴促进肿瘤进展，并筛选出小分子抑制剂PGG可阻断该互作。该研究为胃癌靶向治疗提供了新策略，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

胃癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在中国西北地区发病率显著升高。尽管现有治疗手段如化疗、靶向治疗和免疫检查抑制剂取得一定进展，但转移性胃癌患者的五年生存率仍然不理想。当前治疗面临靶点适用范围有限、耐药性快速产生以及免疫相关毒性等三大难题，亟需发现能同时抑制肿瘤进展并重塑肿瘤免疫微环境(TIME)的新靶点。

甘肃中医药大学附属医院和甘肃省人民医院的研究团队聚焦表观遗传调控因子Pygopus(PYGO)家族成员PYGO1。既往研究表明PYGO作为Wnt共转录激活剂，通过其植物同源结构域(PHD)识别组蛋白H3K4me2/3修饰，同时通过BCL9相互作用激活Wnt信号通路，这种双重功能使其成为连接表观遗传调控与致癌过程的关键节点。然而与广泛研究的PYGO2不同，PYGO1在癌症中的作用仍知之甚少。

研究人员通过生物信息学分析发现PYGO1在胃癌组织中显著高表达，且与M2型巨噬细胞浸润及不良预后正相关。细胞和动物实验证实PYGO1敲除可抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，并减少体内肿瘤生长和转移。机制研究表明PYGO1通过其PHD结构域与H3K4me2/3结合（而非依赖BCL9），转录激活整合素β1(ITGB1)/分化簇47(CD47)轴，进而维持细胞黏附和细胞骨架完整性。尤为重要的是，通过分子对接和分子动力学模拟筛选出天然产物五没食子酰葡萄糖(PGG)，能特异性破坏PYGO1-H3K4me2/3相互作用，抑制ITGB1/CD47信号通路发挥抗肿瘤作用。

研究采用多组学技术联用的策略：

1. 利用TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析，建立包含170例患者的甘肃胃癌队列(GSGC)组织芯片
2. 通过慢病毒转染构建PYGO1稳定敲除细胞系，采用Transwell、划痕实验等功能学检测
3. RNA测序结合KEGG/GO富集分析筛选下游通路
4. 免疫共沉淀偶联质谱(IP-MS)鉴定PYGO1互作蛋白
5. 分子对接和50ns分子动力学模拟筛选PYGO1抑制剂
6. 裸鼠异种移植模型验证体内疗效

主要研究结果：
PYGO1在胃癌组织中高表达并与不良预后相关
分析317例胃癌样本显示PYGO1 mRNA水平显著高于癌旁组织(P<0.0001)，多因素Cox回归证实其是独立预后因素(HR=1.707)。甘肃队列IHC检测显示PYGO1高表达患者总生存期显著缩短(P<0.01)，且表达水平随肿瘤分期升高而递增。

PYGO1过表达与M2巨噬细胞浸润正相关
免疫浸润分析发现PYGO1与M2巨噬细胞标志物CD163表达显著正相关(r=0.35)。单细胞测序揭示PYGO1高表达肿瘤细胞与M2巨噬细胞的相互作用更强，共同形成免疫抑制微环境。

PYGO1敲除破坏细胞黏附和细胞骨架完整性
RNA-seq鉴定出1002个差异基因，KEGG分析显示"ECM-受体相互作用"和"黏着斑"通路最显著。免疫荧光显示PYGO1敲除细胞出现F-actin骨架紊乱，钙离子稳态失衡，黏附能力减弱。

PYGO1通过ITGB1/CD47轴促进胃癌进展
实验证实PYGO1调控ITGB1/CD47轴的转录激活，而不依赖经典Wnt信号。ITGB1敲除可下调CD47表达，抑制SRC/FAK/PXN信号通路磷酸化。分子对接发现PGG与PYGO1-PHD关键残基(Tyr379、Thr383等)形成稳定复合物，结合自由能达-83.327 kcal/mol。

PGG通过靶向PYGO1发挥抗肿瘤作用
PGG处理显著降低ITGB1/CD47表达(IC50=14.11-21.43μM)，诱导细胞凋亡，抑制集落形成。动物实验显示PGG能有效抑制肿瘤生长和肝转移。

该研究首次阐明PYGO1在胃癌中的致癌机制：通过表观遗传调控ITGB1/CD47轴，同时影响肿瘤细胞恶性生物学行为和免疫微环境。临床意义在于：

1. 发现PYGO1作为预后标志物和治疗靶点的双重价值
2. 揭示ITGB1与CD47的协同调控关系，克服单一靶向的局限性
3. 提供天然产物PGG作为先导化合物，其多酚结构可同时阻断肿瘤进展和免疫逃逸
4. 为开发靶向表观遗传阅读器的小分子抑制剂提供新思路

研究也存在一定局限：PYGO1在心脏组织的生理功能可能带来靶向毒性，需进一步优化PGG的给药系统和靶向性。总体而言，该工作为胃癌精准治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略，相关成果发表于《Journal of Translational Medicine》。