抗雄激素耐药基因特征作为预后标志物并通过PLK1抑制增强恩杂鲁胺疗效的前列腺癌研究

本研究针对前列腺癌(PCa)抗雄激素耐药这一临床难题，通过构建预后相关基因特征（含PLK1、LMNB1等关键基因），发现PLK1抑制剂可显著增强恩杂鲁胺疗效。该研究为PCa精准治疗提供新型生物标志物和联合治疗策略，具有重要转化医学价值。研究成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，抗雄激素治疗耐药问题始终是临床治疗的"阿喀琉斯之踵"。当患者对恩杂鲁胺等新型抗雄激素药物产生耐药性时，往往陷入无药可用的困境。这一临床痛点促使科学家们不断探寻耐药机制和破解之道。大连生命健康领域的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的重要研究，犹如黑暗中的曙光，不仅构建了预测预后的基因"密码本"，更发现了PLK1抑制剂这把增强恩杂鲁胺疗效的"金钥匙"。

研究人员采用生物信息学分析筛选TCGA等数据库的差异表达基因，通过LASSO回归构建包含PLK1（Polo样激酶1）、LMNB1（核纤层蛋白B1）等关键基因的预后模型。利用前列腺癌细胞系和异种移植模型，结合基因沉默和小分子抑制剂实验验证靶点功能。临床样本队列分析证实该基因特征具有独立预后价值。

研究结果显示：通过多数据库联合分析鉴定出32个抗雄激素耐药相关差异表达基因，其中PLK1、LMNB1、SSPO（SCO-脊髓蛋白）和SLC7A11（溶质载体家族7成员11）构成核心基因特征。该特征在训练集和验证集中均显示出色预后预测能力（AUC>0.7）。机制研究发现PLK1抑制剂可协同增强恩杂鲁胺对雄激素受体(AR)信号通路的抑制作用，使耐药细胞凋亡率提升3倍。动物实验证实联合治疗组肿瘤体积较单药组缩小58%。

在讨论部分，作者指出该研究首次系统阐明PLK1通过调控AR可变剪接参与耐药形成。基因特征中的LMNB1异常表达提示核膜结构改变可能是耐药新机制。特别值得注意的是，SLC7A11介导的胱氨酸代谢重编程为克服耐药提供了全新干预靶点。这些发现为临床实现"精准分型+靶向破解"的个体化治疗模式奠定基础。

这项研究的意义不仅在于提供了可立即转化的预后工具，更重要的是开辟了PLK1抑制剂联合治疗的新路径。正如通讯作者在文中所强调，该策略有望使40%的耐药患者重新获得治疗响应。未来研究可进一步探索该基因特征指导下的免疫联合治疗方案，为前列腺癌治疗带来更多突破性进展。