ZNF683作为透明细胞肾细胞癌免疫浸润预后标志物的多组学分析及其治疗靶点潜力

本研究针对透明细胞肾细胞癌(ccRCC)预后标志物缺乏的临床难题，通过多组学分析揭示了锌指蛋白683(ZNF683)在ccRCC中的关键作用。研究人员整合TCGA、TIMER等数据库及qRT-PCR/WB实验，发现ZNF683高表达与不良预后显著相关，并通过调控CD8+T细胞、Treg等免疫细胞浸润影响PD-1/PD-L1免疫治疗效果，为ccRCC免疫治疗耐药机制提供了新见解。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其最常见的恶性肿瘤——透明细胞肾细胞癌(ccRCC)占肾癌病例的70-80%。尽管手术和靶向治疗取得进展，晚期ccRCC患者的五年生存率仍不足10%，这主要归因于肿瘤的高度异质性和复杂的免疫微环境。当前免疫检查点抑制剂(ICB)虽带来希望，但仅部分患者响应，迫切需要寻找能预测疗效和预后的新型生物标志物。

青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科的研究团队将目光投向锌指蛋白家族成员ZNF683（又称Hobit）。这个在淋巴细胞中特异性表达的转录因子，已知能调控组织驻留记忆T细胞(Trm)的分化，但在ccRCC中的作用仍是未解之谜。研究人员猜想：ZNF683是否通过重塑肿瘤免疫微环境(TME)影响ccRCC进展？能否成为预测免疫治疗响应的分子标签？

为解答这些问题，研究团队展开多维度探索。他们首先通过TCGA-KIRC数据库分析537例ccRCC和72例正常组织的转录组数据，结合CPTAC蛋白质组学、GEO数据集(GSE167573、GSE22541)进行验证，并采用qRT-PCR和Western blot对12对临床样本进行检测。免疫浸润分析运用了ESTIMATE、CIBERSORT、ssGSEA等算法，单细胞测序数据来自TISCH数据库的5个ccRCC数据集(GSE111360等)，免疫检查点相关性则基于CheckMate 025临床试验的181例nivolumab治疗队列。

ZNF683在ccRCC中的异常表达

多组学数据一致显示ZNF683在ccRCC中显著高表达：mRNA水平比正常组织高3.2倍(TCGA，P<0.001)，蛋白质表达在HPA数据库的免疫组化中得到验证。临床关联分析揭示，ZNF683高表达与晚期T分期(T3/T4)、远处转移(M1)、高病理分期(Ⅲ/Ⅳ)和高组织学分级(G3/G4)显著相关(P均<0.01)。生存分析更显示，高表达患者中位生存期缩短40%，5年生存率降低25%，且在多因素Cox回归中保持独立预后价值(HR=1.85，P=0.015)。

免疫微环境调控机制

通过CIBERSORT反卷积发现，ZNF683高表达样本中CD8⁺T细胞(r=0.533)、Treg(r=0.57)、M2巨噬细胞(r=0.264)浸润增加。单细胞测序精确定位ZNF683主要在CD8⁺T和NK细胞中表达，治疗后增殖性T细胞(Tprolif)显著增多。功能分析显示，ZNF683共表达基因富集于NK细胞介导的细胞毒性(adj.P=3.2×10^-5)和PD-1信号通路(adj.P=0.002)。值得注意的是，ZNF683与PD-1(r=0.523)、CTLA-4(r=0.53)、LAG3(r=0.53)等免疫检查点分子呈强正相关，在CheckMate 025队列中，这种关联在疾病进展(PD)患者中尤为显著。

临床转化价值

药物敏感性分析显示，高ZNF683患者对紫杉醇、阿昔替尼等药物的IC₅₀值升高2-3倍(P<0.05)，提示其可能指导个体化用药选择。研究者特别指出，ZNF683通过双重机制促进免疫逃逸：一方面诱导CD8⁺T细胞耗竭标志物(PD-1⁺TIM-3⁺)表达，另一方面促进M2巨噬细胞极化(CD163⁺VSIG4⁺)，这为联合靶向治疗提供了理论依据。

这项发表于《BMC Cancer》的研究首次系统阐明了ZNF683在ccRCC中的预后价值和免疫调控作用。其创新性体现在：① 通过多组学整合揭示ZNF683作为独立预后因子；② 发现ZNF683与免疫检查点的协同调控网络；③ 提出"ZNF683-M2巨噬细胞-T细胞耗竭"的免疫逃逸轴。这些发现不仅为ccRCC分层治疗提供了新标志物，更为克服免疫治疗耐药开辟了新思路——未来或可通过靶向ZNF683逆转免疫抑制微环境，提高PD-1抑制剂疗效。研究团队建议，下一步应开发ZNF683特异性抑制剂，并在人源化小鼠模型中进行临床前验证。