阿卡替尼在慢性淋巴细胞白血病中的真实世界疗效与安全性：法国多中心观察性研究NAOS的主要结果

本研究针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗难题，通过法国59家中心的485例患者队列，评估了第二代BTK抑制剂阿卡替尼(Acalabrutinib)在真实世界中的疗效与安全性。结果显示，一线(L1)和复发/难治性(L2+)患者的12个月无进展生存率(rwPFS)分别达93.1%和87%，且高危基因组特征(del17p/TP53m、uIGHV)不影响疗效。安全性方面，仅2.1%患者出现心脏不良事件，显著优于第一代BTK抑制剂。该研究为老年及合并症患者提供了重要临床证据，支持阿卡替尼作为CLL治疗的优选方案。

　　

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方中老年人最常见的血液肿瘤之一，发病率随年龄增长显著上升，80岁以上人群年发病率超过30/10万。尽管BCL-2和BTK抑制剂等靶向药物显著改善了预后，但临床试验人群通常排除高龄、合并心血管疾病等复杂病例，导致真实世界疗效数据匮乏。第二代BTK抑制剂阿卡替尼(Acalabrutinib)因其高选择性在临床试验中展现出优越的安全性，但其在合并症患者中的表现仍需验证。

法国Robert Debré医院等15家机构联合开展的NAOS研究，通过回顾性分析2021-2022年485例接受阿卡替尼治疗的CLL患者数据（中位年龄75岁，55%伴心血管病史），首次在欧洲大规模验证了该药的现实应用价值。研究采用电子病历提取法，主要评估治疗中断时间(TTD)、真实世界无进展生存期(rwPFS)等指标，并针对不同治疗线数(L1/L2+)、基因组特征(del17p/TP53m、uIGHV)进行分层分析。

关键技术方法包括：1) 多中心医疗记录回顾性数据采集；2) 基于Kaplan-Meier法的生存分析；3) 按MedDRA v25.0标准对不良事件分级；4) 针对高龄(≥75岁占50.9%)和高危基因组亚组(25.1%伴del17p/TP53m)的特殊分析。

主要结果

1. 基线特征：纳入患者中58.8%为初治，41.2%为复发/难治性。中位年龄73岁(L1)和77岁(L2+)，67.4%为未突变IGHV(uIGHV)，30.9%使用抗血栓药物。

2. 治疗持续性：12个月停药率22.7%，主要因不良事件(14.9%)。高龄(≥75岁)与L2+患者停药率略高，但无统计学差异(p=0.11)。

3. 疗效分析：

   • 整体12个月rwPFS达90.8%，L1组显著优于L2+组(93.1% vs 87%, p=0.02)
   • del17p/TP53m患者与野生型疗效相当(92.1% vs 87.1%, p=0.21)
   • uIGHV患者未显示劣势(93.2% vs 96.9%, p=0.34)

4. 安全性：仅2.1%发生心脏不良事件（1例心绞痛、1例心梗），无高血压相关停药。出血事件发生率2.7%，其中5.8%发生在抗凝治疗患者中。

结论与意义
NAOS研究证实，阿卡替尼在真实世界高龄、高合并症人群中仍保持优异疗效，且心脏毒性显著低于第一代BTK抑制剂。尤为关键的是，该药克服了del17p/TP53m和uIGHV等传统高危因素的不良影响，为基因组复杂患者提供了新选择。研究结果发表于《Annals of Hematology》，为临床决策提供了超越临床试验限制的重要证据，尤其支持老年CLL患者使用阿卡替尼作为更安全的治疗选择。未来需延长随访以评估长期生存获益。