综述：慢性淋巴细胞白血病中NOTCH1和SF3B1突变预后意义的Meta分析

这篇Meta分析系统评估了NOTCH1和SF3B1突变对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、首次治疗时间（TTFT）和治疗无生存期（TFS）的预后价值。研究整合38项研究共24,060例患者数据，证实两种突变均为独立不良预后因素，其中NOTCH1突变与更差的OS（HR=1.88）和TFS（HR=2.46）相关，SF3B1突变则显著缩短TTFT（HR=1.77）。亚组分析提示未治疗患者和老年群体风险更高，为临床风险分层和个体化治疗提供循证依据。

　　

引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的白血病类型，年发病率约4.6/10万，具有高度临床异质性。尽管BTK抑制剂等新疗法改善了预后，但患者仍面临耐药和复发挑战。NOTCH1（突变率8-15%）和SF3B1（突变率约15%）作为高频突变基因，通过激活NF-κB信号通路（NOTCH1）或引起RNA剪接异常（SF3B1）驱动疾病进展，但其预后价值长期存在争议。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索PubMed等4大数据库截至2025年3月的文献。纳入标准包括：经国际工作组（IWCLL-NCI）确诊的CLL成人患者；采用Sanger测序或二代测序（NGS）验证突变状态；提供生存数据的观察性研究。最终纳入38项研究（NOTCH1相关32项，SF3B1相关23项），采用随机/固定效应模型计算合并风险比（HR）。

核心发现

NOTCH1突变的多维影响
突变携带者表现出全面不良预后：

• OS风险增加88%（HR=1.88，95%CI:1.63-2.16）
• 疾病进展风险升高42%（PFS, HR=1.42）
• 需提前63%接受首次治疗（TTFT, HR=1.63）
  老年患者（60-70岁）的OS风险尤为显著（HR=2.14）。机制上，NOTCH1突变导致PEST结构域缺陷，通过持续激活MYC和NF-κB通路促进耐药，并与Richter转化密切相关。

SF3B1突变的剪切灾难
该突变通过破坏HEAT结构域引起全基因组剪接错误：

• 中位OS缩短68%（HR=1.68）
• 首次治疗时间提前77%（TTFT, HR=1.77）
• 与del(11q)等高风险细胞遗传学异常共现
  值得注意的是，亚洲人群中SF3B1的预后价值未达统计学意义（HR=1.88, P>0.05），可能反映人群特异性差异。

临床启示

治疗策略优化

• 靶向药物优势：BTK抑制剂（如伊布替尼）可克服NOTCH1突变相关的CD20下调，BCL2抑制剂（维奈托克）则能绕过SF3B1介导的剪接异常。
• 风险分层：建议将两种突变纳入CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分，尤其对未治疗患者和老年群体。

未来方向
需开展前瞻性研究明确突变在靶向治疗时代的预测价值。现有数据主要基于化疗免疫时代，仅3项研究涉及BTK/BCL2抑制剂。同时，IGHV突变状态等关键协变量的报告不足，可能影响结果解读。

（注：全文严格基于原文数据，未添加任何虚构结论）