硼酸衍生物BD11通过靶向能量代谢抑制白色念珠菌生长的机制研究及其在真菌性角膜炎治疗中的应用

推荐：针对日益严重的真菌感染及耐药性问题，研究人员筛选出硼酸衍生物BD11，发现其通过抑制线粒体SDH活性、降低ATP水平及破坏细胞壁完整性，有效抑制白色念珠菌生长和毒力，并在小鼠真菌性角膜炎模型中显著减轻角膜损伤，为新型抗真菌药物开发提供新策略。

　　

真菌感染已成为全球健康威胁，尤其是免疫缺陷患者面临的高死亡率侵袭性真菌病。白色念珠菌(Candida albicans)作为机会性病原体，其耐药性日益严重，现有抗真菌药物存在肝毒性、疗效有限等问题。世界卫生组织(WHO)将其列为重点病原体，开发新型抗真菌药物迫在眉睫。硼元素因其独特的电子构型在药物设计中备受关注，但含硼抗真菌剂的研发仍滞后于临床需求。

针对这一挑战，广州医科大学附属清远医院、呼吸疾病国家重点实验室的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表研究，通过筛选146种硼化合物，发现含氟和三氟甲氧基的苯硼酸衍生物BD11具有广谱抗真菌活性。研究人员采用最小抑菌浓度(MIC₈₀)测定、透射电镜(TEM)、钙荧光白染色、ATP含量检测等技术，结合转录组测序和小鼠真菌性角膜炎模型，系统评估了BD11的机制。

研究结果显示，BD11对白色念珠菌的MIC₈₀低至0.39-6.25 μg/mL，且不易诱导耐药性。通过破坏线粒体功能，BD11显著抑制琥珀酸脱氢酶(SDH)活性，导致ATP水平下降，并间接影响细胞壁完整性。在机制层面，分子对接证实BD11通过氢键和阳离子-π作用结合SDH的Qp位点。此外，BD11通过降低ATP水平下调Ras1/cAMP/PKA通路关键基因(如RAS1、TPK2、EFG1)，抑制菌丝形成和生物膜生成。在小鼠模型中，1% BD11治疗使角膜厚度增加幅度从对照组的209.3%降至60.4%，疗效优于阳性药物伏立康唑(VRC)。

这项研究首次阐明硼酸衍生物通过双重机制——靶向能量代谢和破坏细胞壁发挥抗真菌作用。BD11的创新性在于其独特的三氟甲氧基苯硼酸结构，该结构通过氟原子的强电负性增强活性。相比传统抗真菌药，BD11具有低溶血性(HC₅₀ >200 μg/mL)、高选择指数(SI=67)和良好的盐稳定性等优势。

该成果不仅为真菌性角膜炎治疗提供新候选药物，更拓展了含硼化合物的生物活性认知。未来研究需进一步优化BD11结构，评估其对其他病原体的活性，并开展系统毒理学研究。这项工作的科学价值在于揭示了线粒体靶向策略在抗真菌领域的可行性，为克服现有药物局限性开辟了新途径。