综述：醛固酮及其在心肾疾病中的调节作用

这篇综述系统阐述了醛固酮通过基因组（MR介导）和非基因组（MR依赖/非依赖）途径对心肾系统的损害机制，重点探讨了盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、部分激动剂及醛固酮合酶抑制剂（ASI）在心衰（HF）、慢性肾病（CKD）等心肾疾病中的治疗潜力与临床挑战。

　　

醛固酮在心肾疾病中的双刃剑效应

生理与病理生理机制
醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成，其关键限速步骤由醛固酮合酶（CYP11B2）催化。血管紧张素II（AgII）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和血钾水平共同调控其分泌。在病理状态下，过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过促炎、促纤维化作用加速心肾功能恶化。

基因组与非基因组效应
基因组效应表现为醛固酮-MR复合物调控靶基因转录，而非基因组效应则涉及活性氧生成、钙离子紊乱等快速反应。值得注意的是，约30%的血管收缩反应属于MR非依赖途径，这解释了传统MRA疗法的局限性。

现有治疗策略的困境
虽然螺内酯等甾体类MRA能改善HFrEF预后，但其对孕激素/雄激素受体的交叉反应导致性激素相关副作用。新型非甾体MRA（如finerenone）展现出更优的组织选择性，在FIDELIO试验中使CKD合并T2DM患者肾脏事件风险降低18%。

突破性治疗方向
部分MR激动剂（如balcinrenone）通过"分子缓冲"机制维持电解质平衡，在HFpEF动物模型中显示抗纤维化作用而不引起高钾血症。醛固酮合酶抑制剂（ASI）则通过精准调控CYP11B2，在保持基础MR活性同时避免醛固酮过载，目前LY3045697等候选药物已进入II期试验。

临床转化挑战
值得注意的是，MRA治疗引发的醛固酮代偿性升高可能通过非经典途径削弱疗效。而ASI面临的难题在于如何平衡醛固酮抑制与电解质紊乱风险，这需要开发组织特异性递药系统。

未来展望
心肾疾病的精准治疗需要整合多组学数据，解析不同组织HSD-11β₂表达差异对MR配体选择性的影响。联合靶向基因组通路（MR拮抗）与非基因组通路（如抗氧化）的多模式疗法可能是突破现有治疗瓶颈的关键。