新型降糖药imeglimin联合抗阻运动通过NAD+-Sirt-PGC1-α通路改善骨骼肌线粒体功能与糖代谢的协同机制研究

针对2型糖尿病患者骨骼肌线粒体功能障碍和糖代谢异常问题，日本新潟大学团队创新性地探究了新型降糖药imeglimin联合抗阻训练(RT)的协同作用。研究发现该组合疗法通过激活NAD+-Sirt1/3-PGC1-α通路显著增强线粒体功能，上调GLUT4表达并改善胰岛素敏感性，为糖尿病运动-药物联合治疗提供了新策略。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，骨骼肌线粒体功能障碍已成为2型糖尿病发病的关键环节。尽管抗阻训练(RT)被证实能改善线粒体功能，但患者依从性差限制了其临床应用。与此同时，新型降糖药imeglimin虽展现出独特的线粒体调节作用，但对其与运动联合效应的认识仍存在空白。日本新潟大学医学部血液内分泌代谢科的研究团队通过创新性的动物实验，揭示了这两种干预方式的协同作用机制。

研究人员采用高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠模型，通过肌腱切断术建立RT动物模型，结合口服imeglimin干预。主要技术包括：肌腱切断术构建RT模型、实时定量PCR检测基因表达、Jess系统蛋白质印迹分析、NAD⁺浓度测定及肌肉组织免疫荧光染色。实验设置对照组(C)、高脂饮食假手术组(HS)、高脂饮食手术组(HO)、高脂饮食假手术+imeglimin组(HSI)和高脂饮食手术+imeglimin组(HOI)五组进行比较。

研究结果显示：

1. imeglimin改善HFD组肥胖和糖耐量
   imeglimin能稳定高脂饮食小鼠体重，改善胰岛素抵抗趋势，证实其代谢调节作用。

2. 跖肌肥大现象在HO和HOI组均出现
   肌腱切断术后，两组手术组均出现显著肌肉肥大，其中HOI组肌肉/体重比更高，提示imeglimin可能增强RT效果。

3. imeglimin干预对肌纤维类型无显著影响
   免疫染色显示各组肌纤维类型分布无差异，表明imeglimin主要作用于代谢而非肌纤维转化。

4. imeglimin与RT联合改善线粒体功能相关基因表达
   RT-PCR显示HOI组线粒体功能标志物PGC1-α和Sdhb表达显著升高，炎症因子TNF-α和IL-6降低，而抗氧化基因Ho-1和脂肪因子adiponectin上调。

5. 协同激活NAD-Sirt-PGC1-α通路
   Western blot证实HOI组Sirt1/3和PGC1-α蛋白表达显著增加，伴随NAD⁺浓度升高，揭示了药物与运动协同作用的分子基础。

6. 显著改善胰岛素信号和GLUT4表达
   HOI组表现出最高的Akt磷酸化率和GLUT4蛋白水平，证实联合治疗可协同增强骨骼肌葡萄糖摄取能力。

讨论部分指出，该研究首次系统阐述了imeglimin与RT联合应用的协同效应机制。通过NAD⁺-Sirt1/3-PGC1-α轴的双重激活，不仅增强了线粒体生物合成，还改善了胰岛素信号传导和葡萄糖转运。特别值得注意的是，imeglimin的抗炎作用可能中和了RT引发的炎症反应，而RT则放大了imeglimin的代谢改善效果。这种"运动模拟药物"与真正运动的联合策略，为克服糖尿病患者运动障碍提供了新思路。

该研究发表在《Journal of Diabetes and its Complications》，其发现具有重要临床意义：一方面证实了药物-运动联合治疗的协同效应，另一方面揭示了NAD⁺代谢通路作为糖尿病治疗新靶点的潜力。未来研究可进一步探索该联合方案在人体中的应用效果，以及与其他降糖药物的比较优势，为糖尿病个体化治疗提供更多选择。