Licochalcone A通过抑制mTOR调控ULK1/Beclin1/VPS34通路促进自噬改善非酒精性脂肪肝的机制研究

本研究针对非酒精性脂肪肝(NAFLD)的治疗困境，首次揭示甘草活性成分Licochalcone A(Lico A)通过抑制mTOR信号通路，激活ULK1/Beclin1/VPS34自噬通路，显著改善肝脏脂质沉积和功能损伤。该发现为开发基于天然产物的NAFLD靶向治疗策略提供了新思路。

　　

非酒精性脂肪肝(NAFLD)已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约38%的成年人口。这种"沉默的杀手"从单纯性脂肪肝可发展为肝硬化甚至肝癌，但现有治疗手段有限——2024年FDA批准的首个NASH药物Resmetirom虽能激活甲状腺激素受体β(THR-β)促进脂噬，却伴随腹泻、腹痛等明显副作用。面对这一临床困境，长春中医药大学整合医学院的研究团队将目光投向了传统中药甘草的主要活性成分Licochalcone A(Lico A)，其分子式为C₂₁H₂₂O₄，既往研究已显示其在糖脂代谢调节方面的潜力。相关成果发表在《Journal of Ethnopharmacology》。

研究采用多维度技术路线：通过蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饲料构建NAFLD小鼠模型，联合棕榈酸(PA)/油酸(OA)诱导的细胞模型；运用转录组学分析关键通路；采用mTOR激动剂(3BDO)和抑制剂(雷帕霉素)进行功能验证；通过蛋白印迹等技术检测ULK1/Beclin1/VPS34等自噬相关蛋白表达。

【Effects of Lico A on body signs and adiposity in mice】研究发现，虽然MCD饲料导致小鼠体重下降，但Lico A治疗组肝脏病理切片显示脂肪空泡和红色脂滴显著减少，脂肪细胞体积缩小，同时AST、ALT等肝功能指标及TG、CHO等血脂指标明显改善。

【分子机制验证】转录组学分析揭示mTOR信号通路的关键作用。实验证实Lico A能显著抑制mTOR表达，同时上调ULK1、Beclin-1、VPS34等自噬起始复合物成分，以及Atg5、Atg12等自噬体形成关键蛋白。通过激动剂/抑制剂实验进一步验证，mTOR抑制可模拟Lico A的促自噬效应。

【讨论与结论】该研究首次阐明Lico A通过"mTOR-ULK1/Beclin1/VPS34"轴促进肝细胞自噬的分子机制：抑制mTOR解除其对ULK1 Ser757位点的磷酸化抑制，激活自噬起始复合物，进而增强脂噬作用清除肝内脂质沉积。这一发现不仅为NAFLD提供了新的天然药物候选，更创新性地将传统中药活性成分与现代自噬调控理论相结合。鉴于甘草在中国已有千年药用历史，Lico A相较于合成药物可能具有更好的安全性优势，为开发"源于传统、基于靶点"的NAFLD治疗策略奠定了理论基础。