基于代谢组学与血清药物化学多维整合分析炙甘草汤抗心律失常质量标志物(Q-Markers)的研究

本研究针对炙甘草汤(ZGCD)治疗心律失常质量评价体系不完善的问题，通过建立病证结合心律失常模型，整合UPLC-Q-TOF/MS血清移行成分分析与代谢组学关联研究，鉴定出105种血中移行成分（42种原型+63种代谢物），发现29种成分与内源性代谢标志物显著相关，最终确定甘草（甘草素等）、肉桂（肉桂酸等）、人参（(20R)-人参皂苷Rh2等）等9味药材中的23个关键Q-Markers，为中药复方质量控制提供了"成分-靶点-功效"关联的新范式。

　　

心血管疾病领域近年来面临一个重要挑战：尽管传统中药复方如炙甘草汤(ZGCD)在治疗心律失常方面具有悠久临床应用历史，但其复杂的多成分体系使得现代质量控制面临巨大困难。当前以单一成分（如甘草酸）为指标的质控模式，难以真实反映复方的整体疗效，这直接制约了中药国际化进程。更关键的是，中医"益气复脉"的传统功效表述需要转化为现代科学语言，而关于ZGCD如何通过多靶点调控心肌细胞离子通道、能量代谢等机制仍存在认知空白。

宁夏医科大学药学院的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究中，创新性地采用"病证结合"研究策略。他们首先通过水平台睡眠剥夺联合尾静脉注射氯化钙，构建了符合中医"心阴亏虚型心律失常"特征的动物模型。随后运用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)技术解析ZGCD的血清移行成分，并结合代谢组学关联分析，建立起"成分-代谢标志物-药效指标"多维关联网络。研究特别关注了氧化应激指标(MDA、SOD)、心肌能量代谢关键酶(Na⁺/K⁺-ATPase)以及钙信号通路蛋白(CaM、CAMK2)的动态变化。

关键技术方法包括：1）建立水平台睡眠剥夺+CaCl₂诱导的病证结合心律失常大鼠模型；2）采用UPLC-Q-TOF/MS进行血清药物化学分析；3）整合代谢组学与生化指标(MDA/SOD/LDH等)的Spearman相关性分析；4）通过HE染色和电镜观察心肌组织病理改变。

研究结果揭示：

1. 药效学验证：ZGCD显著改善模型大鼠的心肌纤维排列紊乱和线粒体肿胀，使MDA水平降低37.2%，SOD活性提升1.8倍，并有效调节Ca²⁺信号通路关键蛋白CaM和CAMK2的表达。
2. 成分鉴定：在含药血清中发现105个移行成分，包括甘草中的异甘草素(Isoliquiritin)、肉桂中的反式肉桂酸(cis-cinnamic acid)等42个原型成分，以及γ-亚麻酸(γ-linolenic acid)等63个代谢产物。
3. Q-Markers筛选：通过代谢标志物关联分析锁定23个关键成分，如人参皂苷F1与能量代谢改善显著相关(r=0.82, P<0.01)，阿胶中的l-异亮氨酸(l-Isoleucine)与Ca²⁺调控密切相关。

这项研究的突破性在于首次构建了ZGCD"化学指纹-代谢调控-病理改善"的三维质量评价体系。确定的Q-Markers不仅涵盖传统认为的活性成分（如甘草黄酮），还发现了以往被忽视的小分子代谢物（如甲基顺式-9,10-亚甲基十六烷酸酯）的药效贡献。从转化医学角度看，该研究为中药复方质量控制提供了可量化的生物效应指标，例如通过监测CAMK2磷酸化水平可客观评价"复脉"功效。这些发现既验证了中医"益气养阴"理论的科学内涵，也为开发基于多组学整合的中药质控新标准提供了方法论示范。