GRK2功能失调介导奥美拉唑联合甲氨蝶呤诱发急性肾损伤的分子机制

为解决奥美拉唑(OPZ)与甲氨蝶呤(MTX)联用导致急性肾损伤(OPZ+MTX-AKI)的临床问题，研究人员通过动物实验和临床数据分析发现，两药通过分别抑制SERCA2和IP3R表达协同破坏Ca2+稳态，并证实G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)是关键靶点。研究证实GRK2抑制剂CP-25可剂量依赖性缓解肾损伤，为临床合理用药提供理论依据。

　　

当质子泵抑制剂奥美拉唑(Omeprazole, OPZ)与抗肿瘤药物甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)联用时，虽然能缓解MTX的胃肠道副作用，却会意外引发急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)。这项研究揭示了背后的分子机制：OPZ通过抑制肌浆网钙泵(SERCA2)，而MTX则干扰三磷酸肌醇受体(IP3R)，两者协同破坏细胞内钙离子(Ca²⁺)稳态，最终导致肾小管上皮细胞(Renal Tubular Epithelial Cells, RTECs)损伤。

转录组分析发现，G蛋白偶联受体激酶2(G Protein-coupled Receptor Kinase 2, GRK2)在这个病理过程中扮演关键角色。有趣的是，在GRK2基因敲除小鼠(Grk2^+/-)和肾小管特异性GRK2敲除模型中，OPZ+MTX诱发的肾损伤明显减轻，氧化应激和细胞凋亡水平显著下降。反之，GRK2过表达则会加重肾损伤。

研究团队还发现，GRK2特异性抑制剂CP-25展现出剂量依赖性(17.5-70 mg/kg/d)的保护效果，这为临床防治这种药物性肾损伤提供了新思路。该研究不仅阐明了OPZ与MTX联用导致肾毒性的新机制，更为临床安全用药方案制定提供了重要理论支撑。