基于体外数据和生理毒代动力学模型的全氟辛酸概率风险评估及人群特异性分析

为解决当前全氟辛酸(PFOA)健康风险评估方法的不足，研究人员通过整合人内皮细胞EA.hy926的长期暴露实验数据与生理毒代动力学(PBTK)模型，结合人群特异性分析，发现长期低剂量PFOA暴露可导致内皮细胞在低于美国普通人群暴露水平(9.91 ng/kg bw/week)时即产生不良效应，尤其对肾功能异常、肝硬化和肥胖等敏感人群风险更高。该研究为PFAS类物质的精准风险评估提供了新范式。

　　

全氟烷基物质(PFAS)作为"永久化学品"在环境中持续存在，其中全氟辛酸(PFOA)的暴露与多种健康风险相关。然而传统风险评估存在两大瓶颈：一是短期高浓度体外实验难以反映真实环境暴露场景，二是缺乏对敏感人群的特异性分析。内皮细胞作为血管系统的第一道防线，其PFOA毒性机制研究仍存在空白。

塞尔维亚诺维萨德大学(University of Novi Sad, Faculty of Sciences)的研究团队创新性地采用人内皮细胞系EA.hy926，设计了两套暴露方案：48小时急性暴露(1-100 μM)和6-12周慢性暴露(1-100 nM)。通过整合转录组学、细胞功能检测和自主研发的PBTK模型，首次系统评估了PFOA对内皮细胞的长期低剂量效应。研究发表在《Journal of Hazardous Materials》。

关键技术包括：(1)建立12周长期暴露细胞模型；(2)采用BMDExpress3进行基准浓度(BMC)建模；(3)基于GastroPlus?开发PFOA特异性PBTK模型；(4)利用NHANES人群暴露数据进行生物活性暴露比(BER)计算；(5)针对肾功能异常、肝病和肥胖等特殊人群进行毒代动力学模拟。

研究结果显示：
3.1 细胞功能变化
12周100 nM暴露导致内皮通透性显著增加(图3A)，单核细胞黏附增强(图3B)。10 nM PFOA处理12周促进血管形成，表现为血管总长度、分支节点增加(图4B)，但100 nM暴露抑制细胞迁移(图4A)。

3.2 转录组特征
6周10 nM暴露引发最显著基因表达变化(6,018个差异基因)，是12周同剂量3.5倍(图5B)。NGF刺激转录通路在急性暴露中最敏感，而长期暴露主要影响IL-10信号通路(图8)。

3.3 风险评估
6周暴露的10^th百分位HED最低(0.59 ng/kg bw/week)，显著低于美国人群95^th百分位暴露量(表3)。关键内皮功能基因IL1A、CXCL8和KLF4的BER值均<1，提示现有暴露水平可能产生生物学效应(表4)。

3.4 人群差异
终末期肾病(ESRD)患者HED阈值(0.50 ng/kg bw/week)较健康人群(1.18)降低58%，肥胖1级人群降低64%(表5)。肝硬化A级和NAFLD患者也显示更高敏感性，而轻度GFR下降和肝硬化B/C级患者风险相对较低(图10)。

该研究突破性地证实：(1)长期纳米级PFOA暴露比传统微摩尔短期实验敏感1000倍；(2)IL信号通路和ECM重塑是主要作用机制；(3)当前安全阈值可能无法保护敏感人群。全球约26%肥胖人群和30%NAFLD患者的特殊毒代动力学特征，使得PFOA的内皮毒性风险被严重低估。这项研究为建立基于体外-计算机联用的新型风险评估框架提供了范式，对修订PFAS类物质监管标准具有重要指导意义。