共晶与共溶剂协同策略提升阿昔洛韦溶解度的创新研究

本研究针对抗病毒药物阿昔洛韦(ACY)溶解度低、生物利用度差的问题，采用共晶化与共溶剂技术开展系统性研究。通过筛选甲酸(FA)、酒石酸(TA)和抗坏血酸(AA)三种共形成剂，结合PEG 400等二元溶剂体系，成功使ACY溶解度提升3倍。研究通过DSC、XRD、FT-IR等表征手段证实ACY-AA和ACY-TA共晶形成，为BCS IV类药物递送系统开发提供新思路。论文发表于《BMC Chemistry》。

　　

在抗病毒药物领域，阿昔洛韦(ACY)作为治疗疱疹病毒感染的一线药物，却长期面临水溶性差(1.6 mg·mL^-1)、口服生物利用度低(10-30%)的困境。临床不得不采用高剂量频繁给药(200-1000 mg/次，每日3-4次)，这不仅增加患者负担，还可能导致不良反应。传统增溶方法如盐形成、胶束化等各有局限，亟需开发更安全有效的技术方案。

乌尔米亚医科大学药物分析研究中心的研究团队创新性地采用双管齐下的策略：一方面通过共晶化技术改变药物晶体结构，另一方面利用共溶剂调节溶解环境。研究选取三类特征性羧酸作为共形成剂——简单羧酸甲酸(FA)、二羧酸酒石酸(TA)和具有共轭体系的乙烯基羧酸抗坏血酸(AA)，通过溶剂蒸发法制备不同摩尔比(1:1至1:5)的共晶。同时系统考察六种二元溶剂体系(包括丙酮-水、PEG 400-水等)对ACY溶解度的影响。

研究采用三大关键技术：差示扫描量热法(DSC)分析相变行为，X射线衍射(XRD)鉴定晶体结构，傅里叶变换红外光谱(FT-IR)检测分子间氢键作用。溶解度实验通过摇瓶法在298.15 K条件下进行，并采用Jouyban-Acree和修正Wilson模型进行数据拟合。

FTIR分析
红外光谱显示ACY-AA和ACY-TA在C=O和N-H弯曲振动频率发生特征位移，表明药物与共形成剂间形成新的氢键网络。其中ACY-AA在1754 cm^-1(内酯环)和1672 cm^-1(C=C)处出现AA的特征峰，而ACY-TA在1741 cm^-1处显示出TA的羰基伸缩振动。相比之下，ACY-FA谱图与原料药基本一致，提示未形成新相。

DSC分析
热分析数据显示ACY-AA和ACY-TA的熔点分别降至174.84°C和140.92°C，显著低于原料药(256.77°C)，且出现宽熔融峰，这是共晶形成的典型特征。特别值得注意的是ACY-AA在117.04°C处的脱水吸热峰消失，表明新晶体结构改变了水分结合方式。而ACY-FA的熔点(255.70°C)与原料药几乎相同，再次验证FTIR结论。

XRD分析
衍射图谱进一步证实ACY-AA和ACY-TA产生了全新的晶体衍射模式，特别是ACY在2θ=7.05°、10.55°的特征峰消失，出现了22.3°、24.7°等新衍射峰。而ACY-FA的图谱仅是原料药与FA的简单叠加，未形成新晶格。

溶解度研究
共晶体系在1:5药物-共形成剂比例时达到最佳增溶效果，ACY-AA使溶解度从1.774 mg·mL^-1提升至5.32 mg·mL^-1(3倍)。研究发现增溶机制包含双重作用：一方面共形成剂降低溶解介质pH(ACY-TA体系pH≤2)，另一方面AA通过羧酸-羟基超分子异合成子与ACY两性离子结构产生特异性相互作用。在共溶剂体系中，丙酮-水(0.4:0.6)和PEG 400-水(0.5:0.5)分别实现4.72 mg·mL^-1和3.84 mg·mL^-1的溶解度，数学模型预测误差(MRD%)均<5%。

这项研究证实乙烯基羧酸类共形成剂在改善ACY溶解性能方面具有独特优势，其中抗坏血酸不仅能通过pH调节作用增强溶解，其本身还具有促进药物透膜吸收的功能。研究建立的共溶剂数学模型为制剂工艺优化提供了可靠工具。该成果不仅为开发高生物利用度ACY口服制剂(如片剂、混悬剂)奠定基础，所采用的"共晶-共溶剂"协同策略也可推广至其他BCS IV类药物的剂型设计。特别值得关注的是，所选共形成剂(如AA、TA)兼具皮肤渗透增强和伤口愈合功能，为后续开发ACY外用制剂创造了有利条件。