新型[18F]氟基PET示踪剂通过极性非碱性连接体靶向肿瘤微环境中的成纤维细胞活化蛋白

为解决FAP(成纤维细胞活化蛋白)靶向PET显像剂存在的不足，明斯特大学团队设计开发了系列含极性非碱性连接体的[18F]氟化FAP抑制剂。其中PEG基配体21展现出13 pM的强抑制活性、优异的选择性(log D7.4=-3.3)及代谢稳定性，[18F]21在荷瘤小鼠中显示出显著的肿瘤靶向性，为肿瘤微环境成像提供了新型工具。

　　

在肿瘤生物学领域，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)通过表达成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein, FAP)参与肿瘤进展，使其成为诊断和治疗的重要靶点。虽然临床已使用[68Ga]Ga-oncoFAP-DOTAGA(1)进行FAP显像，但现有示踪剂仍存在显像性能不足的问题。德国明斯特大学(University of Münster)的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究，开创性地设计了一系列含极性非碱性连接体的[18F]氟化FAP抑制剂，为肿瘤微环境成像提供了突破性解决方案。

研究采用理性药物设计策略，通过结构优化构建了化合物8、9、14和21。关键技术包括：1)基于FAP晶体结构的计算机辅助药物设计；2)多步有机合成构建含PEG链的极性连接体；3)放射性标记采用亲核取代反应制备[18F]21；4)体外评估包括IC₅₀测定、选择性分析和代谢稳定性实验；5)体内研究使用CD-1小鼠进行药代动力学分析和HT1080异种移植模型显像。

【分子设计与合成】通过引入2-氰基嘧啶药效团和极性连接体，设计出log D_7.4<-3的化合物21，其合成关键步骤包括PEG链的逐步延伸和最终18F标记前体20的制备。

【体外生物学评价】化合物21显示出13 pM的超强FAP抑制活性，对DPP4/8/9的选择性>1000倍，在人肝微粒体中半衰期达120分钟，显著优于临床对照1。

【放射性标记】通过亲核取代反应，[18F]21以10.8%的放射化学产率和97.4%的纯度成功制备，总合成时间控制在119分钟内，符合临床转化要求。

【体内行为研究】在CD-1小鼠中，[18F]21呈现肾/肝胆双途径清除，血液清除快(t_1/2=15min)；HT1080荷瘤模型显示肿瘤摄取达3.2%ID/g，肿瘤/肌肉比高达25:1，显著优于现有临床示踪剂。

这项研究突破了传统FAP靶向剂的设计局限，首次证实极性非碱性连接体可显著改善示踪剂的药代动力学特性。化合物21兼具皮摩尔级活性、优异选择性和理想log D_7.4值(-3.3)，其[18F]标记产物在血清中稳定性超过4小时，为临床转化奠定基础。该工作不仅提供了新型FAP靶向探针，更开创了"极性连接体"在放射性药物设计中的应用范式，对肿瘤微环境成像领域具有里程碑意义。研究人员Ricardo K?chel等指出，这种设计策略可推广至其他靶点的PET示踪剂开发，为精准医学提供新的分子工具。