解密突变的长程效应：基于弹性网络模型与蛋白质结构网络的整合研究新策略

研究人员针对遗传变异对蛋白质结构与功能的长程影响机制这一难题，开发了MAVISp框架的LONG_RANGE模块优化方案。通过分析418种蛋白质数据，结合AlloSigMA2弹性网络模型与分子动力学模拟，提出5.5 ?原子距离阈值可有效区分局部与长程相互作用，并引入蛋白质球状度评估指标。该研究为癌症等疾病中罕见驱动突变的机制解析提供了可扩展的计算工具，成果发表于《Journal of Molecular Biology》。

　　

在生命科学领域，蛋白质如同精密的分子机器，其功能不仅取决于局部结构，更受远距离氨基酸相互作用的调控。这种被称为"变构效应"(allostery)的现象，使得蛋白质某处的突变可能像蝴蝶效应般引发远端功能位点的改变。然而，现有计算工具难以准确预测这类长程效应，尤其对癌症等疾病中罕见的驱动突变机制解析形成瓶颈。丹麦癌症研究所(Danish Cancer Institute)的Karolina Krzesińska团队在《Journal of Molecular Biology》发表的研究，通过升级MAVISp计算框架，为这一难题提供了系统性解决方案。

研究采用弹性网络模型(ENM)、蛋白质结构网络(PSN)分析及分子动力学(MD)模拟等多尺度方法。团队首先收集418种蛋白质的结构数据，通过AlloSigMA2算法计算变构自由能变化(ΔΔG)，结合深度突变扫描实验数据优化参数阈值。针对非球状蛋白的特殊性，开发了三种球状度评估指标。在验证阶段，利用路径分析算法追踪变构通信路径，并通过溶剂可及性、口袋定位等特征过滤假阳性结果。

A workflow based on AlloSigMA2 to identify candidate allosteric mutations
研究团队改进了MAVISp框架的简单模式(simple mode)，通过AlloSigMA2的弹性网络模型量化突变引起的变构自由能变化。分析发现，基于Cα-Cα距离的5.5 ?阈值能有效保留长程效应同时排除局部接触干扰。特别针对精氨酸侧链，采用Cζ-Cα距离标准提高了预测特异性。

A protein-structure-based protocol for validation of long-range communications
为克服静态结构局限性，团队开发了基于分子动力学模拟的集成模式(ensemble mode)。通过构建蛋白质结构网络(PSN)，利用图论算法识别变构通信路径，验证了简单模式的预测结果。该方法在原子分辨率层面捕捉到构象动态变化介导的长程信号传递。

Proxies for residual local interactions in the allosteric signaling map
针对传统距离阈值可能遗漏的局部相互作用，研究提出补充性过滤策略。通过分析残基体积差异(>5?³)和溶剂可及性等特征，建立多参数评估体系，显著降低了预测假阳性率。

Threshold optimization and ROC analysis for predicted ΔΔG values
通过受试者工作特征(ROC)曲线分析，团队确定了变构自由能变化(Δg)的最佳分类阈值。该阈值能有效区分实验验证的变构突变，为临床意义变异筛选提供量化标准。

这项研究的意义在于建立了首个系统性评估蛋白质变构突变的计算流程。通过整合粗粒化与原子尺度模型，既保持了计算效率又提高了预测精度。特别值得关注的是提出的球状度评估指标，为非典型结构蛋白质的分析提供了新思路。对癌症等复杂疾病中"难以解释"的驱动突变，该框架可揭示其潜在的长程作用机制。随着MAVISp框架的持续更新，这一工具有望成为连接基因变异与临床表型的重要桥梁，为精准医疗时代的分子诊断提供理论支撑。