心肌细胞JAK1信号通路在心脏稳态和细胞因子依赖性STAT3激活中的关键作用

为解决心肌细胞如何感知和响应炎症环境这一关键科学问题，研究人员开展了心肌细胞Janus激酶1（JAK1）信号通路在心脏稳态中的作用机制研究。通过构建心肌细胞特异性JAK1敲除小鼠模型，发现JAK1缺失导致扩张型心肌病，并证实JAK1是STAT3磷酸化、核转位及转录重编程的必要介质。该研究揭示了JAK1-STAT3轴在心脏生理和病理重塑中的核心地位，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其功能维持依赖于复杂的信号网络调控。在心力衰竭等慢性心血管疾病中，炎症反应扮演着关键角色，但心肌细胞如何精确感知和响应炎症环境仍是一个未解之谜。细胞因子通过Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）通路传递信号，其中STAT3被认为是心脏应激反应的主要介质。然而，作为该通路核心组分的JAK1在心肌细胞中的具体功能，尤其是其对心脏稳态和应激适应的贡献，长期以来缺乏直接证据。

针对这一科学空白，美国密歇根大学药理学系（Department of Pharmacology, University of Michigan）的研究团队开展了一项突破性研究。他们发现心肌细胞JAK1信号缺失会导致扩张型心肌病，并首次证实JAK1是细胞因子激活STAT3的必要条件。这项发表在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》的重要成果，为理解心脏生理和病理重塑机制提供了新视角。

研究人员采用心肌细胞特异性JAK1敲除小鼠模型，结合超声心动图评估心脏功能，通过免疫印迹和免疫荧光分析STAT3激活状态，并运用RNA测序技术鉴定JAK1依赖性转录靶点。实验还采用组织学染色和免疫组化方法评估心脏纤维化和细胞浸润情况。

3.1. Generation of Jak1 conditional deletion mice
研究团队成功构建了心肌细胞特异性JAK1敲除小鼠（Jak1^cKO），免疫印迹证实JAK1蛋白在心肌细胞中被完全敲除，而JAK2表达不受影响，确保了模型的特异性。

3.2. Defective STAT3 signaling in JAK1-deficient cardiomyocytes
分离培养的成年心室肌细胞实验显示，JAK1缺失完全阻断了oncostatin M（OSM）诱导的STAT3酪氨酸705位点（Tyr-705）磷酸化，并显著降低STAT3总蛋白水平。免疫荧光证实JAK1缺失使STAT3核转位能力丧失。

3.3. JAK1 is required for cytokine-induced transcriptional reprogramming in cardiomyocytes
RNA测序分析发现OSM处理可显著上调与炎症和免疫反应相关的基因表达。qPCR验证显示，JAK1缺失使心肌细胞对OSM诱导的Thbd、Timp1、Socs3等基因表达完全无反应，但Vegfa表达不受影响，表明JAK1对特定基因程序的调控具有选择性。

3.4. Cardiomyocyte-specific loss of JAK1 results in dilated cardiomyopathy
超声心动图监测发现，6月龄Jak1^cKO小鼠出现左心室扩张和收缩功能减退，表现为典型的扩张型心肌病表型。组织学分析显示心脏重量/体重比显著增加。

3.5. Interstitial fibrosis in hearts of aged mice lacking cardiomyocyte JAK1
8月龄Jak1^cKO小鼠心脏出现明显间质纤维化，PDGFR^α阳性成纤维细胞显著增多。分子标志物Postn和Nox4表达上调，证实JAK1缺失加速了心肌纤维化进程。

这项研究首次在体内证实了心肌细胞JAK1信号对心脏稳态的不可或缺性。JAK1通过介导OSM等细胞因子诱导的STAT3激活，调控特定基因程序，维持正常心脏功能。值得注意的是，虽然JAK1和JAK2在心肌细胞中都具有重要功能，但本研究揭示二者可能存在分工：JAK2维持基础STAT3活性，而JAK1介导应激诱导的STAT3激活。这一发现为理解心脏疾病中细胞因子信号的特异性调控提供了新框架。

从转化医学角度看，研究提示JAK1特异性抑制剂（目前已用于类风湿关节炎等疾病治疗）可能通过调节STAT3依赖性转录，成为干预心脏不良重塑的潜在策略。特别是在炎症相关心脏疾病中，选择性靶向JAK1可能实现精准调控，避免全面抑制JAK-STAT通路带来的副作用。未来研究可进一步探索不同应激条件下JAK1与JAK2的功能异同，以及JAK1抑制剂在心血管疾病治疗中的临床应用前景。