新生猪心脏中促血管生成环状RNA sus-PSMB7_0001的鉴定与功能研究

本研究针对大型哺乳动物心脏再生中血管调控机制不明的科学问题，通过分析新生猪心脏circRNA表达谱，鉴定出促血管生成的关键环状RNA sus-PSMB7_0001及其人源同源物hsa-PSMB7_0025，揭示其通过miR-490-3p/TP53BP1-TMOD3-CDYL2-FOXO1-TGFBR1轴调控内皮细胞增殖与血管形成的分子机制，为心血管再生治疗提供新靶点。

　　

在探索心脏再生奥秘的科研征程中，大型哺乳动物的血管再生机制始终是未解之谜。与斑马鱼和啮齿类动物不同，新生猪心脏仅在出生后48小时内保留再生能力，这种短暂的时间窗口与心肌细胞退出细胞周期密切相关。更令人困惑的是，尽管血管内皮细胞（ECs）已被证实是维持血管完整性和促进损伤后血管再生的关键角色，但它们在大型哺乳动物心脏再生中的调控网络仍是一片空白。环状RNA（circRNAs）作为近年来备受关注的基因调控分子，在心血管疾病中展现出重要功能，但其在心脏血管细胞中的具体作用机制尚未阐明。

美国梅奥诊所亚利桑那分院（Mayo Clinic Arizona）的研究团队通过深度分析新生猪心脏circRNA表达谱，首次鉴定出促血管生成的关键环状RNA sus-PSMB7_0001，并系统揭示其通过miR-490-3p下游通路调控内皮细胞功能的分子机制。这项发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》的研究，不仅填补了大型哺乳动物心脏血管再生调控领域的知识空白，更为心血管疾病治疗提供了潜在的circRNA干预靶点。

研究人员运用四项关键技术：基于新生猪左心室组织（P1/P3/P7/P28时间点）的circRNA测序数据分析、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人诱导多能干细胞来源内皮细胞（hiPSC-ECs）的功能验证、siRNA介导的基因敲降技术，以及荧光原位杂交（FISH）定位技术。

Identification of candidate circRNAs associated with EC proliferation
通过分析已发表的猪心脏circRNA测序数据，发现sus-PSMB7_0001在血管增殖活跃期（P7/P28）表达显著上调。其人类同源物hsa-PSMB7_0025被选为后续研究对象，因其在物种间高度保守且与血管生物学相关。

Functional validation in human endothelial models
实验证实hsa-PSMB7_0025敲降会显著损害HUVECs和hiPSC-ECs的DNA合成、有丝分裂、迁移和管腔形成能力。FISH显示该circRNA定位于内皮细胞胞质，提示其可能通过miRNA海绵机制发挥作用。

Mechanistic exploration of miR-490-3p axis
研究发现hsa-PSMB7_0025负调控hsa-miR-490-3p：激活miR-490-3p会抑制hiPSC-ECs增殖，而抑制该miRNA则促进增殖。进一步分析揭示miR-490-3p通过调控TP53BP1（DNA损伤应答因子）、TMOD3（细胞骨架调节蛋白）、CDYL2（表观调控因子）、FOXO1（转录因子）和TGFBR1（转化生长因子受体）这五个下游效应分子，影响细胞周期和血管功能。

Discussion
该研究首次在大型哺乳动物模型中建立circRNA-miRNA-mRNA调控网络：sus-PSMB7_0001/hsa-PSMB7_0025→miR-490-3p→(TP53BP1-TMOD3-CDYL2-FOXO1-TGFBR1)。这一发现不仅解释了猪心脏早期发育中血管增殖的分子基础，更突破性地将circRNA研究从啮齿类模型推进至更接近人类的猪模型，为转化医学研究搭建了重要桥梁。特别值得注意的是，hiPSC-ECs模型的成功应用，证明该机制在人类细胞中同样保守，极大增强了研究结果的临床参考价值。

这项由Haiwang Shi、Pengsheng Li等学者完成的工作，为心血管再生医学提供了双重启示：一方面，circRNA sus-PSMB7_0001可作为促进血管再生的治疗靶点；另一方面，miR-490-3p及其下游网络可能成为精准调控血管新生的"分子开关"。未来研究若能验证该通路在大型动物心肌梗死模型中的治疗效果，或将开创circRNA介导的心血管再生治疗新范式。