溴原子修饰羟甲基喹啉增强双光子吸收靶向三阴性乳腺癌的核递药策略

针对三阴性乳腺癌(TNBC)靶向治疗难题，CSIR-印度化学技术研究所团队通过溴原子重修饰羟甲基喹啉(HMQ)框架，开发出TPA截面达130 GM的双光子吸收(TPA)药物载体。该设计实现肿瘤/细胞核双重靶向，光稳定性提升，体外杀伤效率达75%，为TNBC诊疗一体化提供新范式。

　　

在肿瘤治疗领域，三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，成为临床治疗的"顽固堡垒"。传统化疗存在靶向性差、毒副作用大等瓶颈，而新兴的光动力治疗又受限于组织穿透深度不足。双光子吸收(Two-photon absorption, TPA)技术因其近红外激发、深层组织穿透和高空间分辨率的特点，为精准药物递送带来曙光，但现有TPA材料普遍存在吸收截面小、光稳定性差等缺陷。

CSIR-印度化学技术研究所(CSIR-Indian Institute of Chemical Technology)的Pragya Trivedi团队创新性地提出"重原子策略"，通过系统引入溴原子修饰2-羟甲基喹啉(2-HMQ)骨架，构建出TPA截面高达130 GM（G?ppert-Mayer单位）的新型药物载体。研究人员采用阶梯式溴化设计，逐步增加分子中的溴原子数量，利用重原子效应优化电子跃迁过程。通过密度泛函理论计算指导分子设计，结合飞秒激光测试证实TPA性能提升4.6倍。在MDA-MB-231 TNBC模型中，该载体展现出独特的"双靶向"能力：不仅能在肿瘤部位富集，还可穿透核膜实现核内递药。

关键技术包括：1) 飞秒激光Z扫描测定TPA截面；2) 共聚焦显微成像追踪亚细胞分布；3) 流式细胞术定量细胞凋亡；4) 使用患者来源异种移植(PDX)模型验证疗效。

【分子设计优化】
通过引入2-8个溴原子构建HMQ衍生物库，理论计算显示溴化可缩小HOMO-LUMO能隙至2.8 eV，TD-DFT模拟证实S₀→S₂跃迁偶极矩增强3倍，实验测得最优化合物Br₆-HMQ的TPA截面达130 GM，较母体提升460%。

【靶向递送验证】
激光共聚焦显示Br₆-HMQ在TNBC细胞的核质比达3.7:1，而正常乳腺细胞MCF-10A仅0.8:1。活体成像显示肿瘤/肌肉信号比值为12.5，证实其TNBC靶向性。

【治疗效果评估】
在PDX模型中，TPA激活的Br₆-HMQ使肿瘤体积缩小78%，TUNEL检测显示凋亡率75%，显著优于常规阿霉素治疗组(41%)。RNA-seq揭示其通过p53-Bax通路诱导凋亡。

该研究开创性地将重原子效应与TPA技术结合，突破传统光敏剂的组织穿透限制。其设计的"核靶向-光激活"协同机制，为TNBC治疗提供新思路。特别值得注意的是，溴化策略在增强TPA性能的同时，意外提升了分子的光稳定性（照射60分钟后活性保持92%），这一发现为后续设计抗光漂白材料指明方向。论文发表于《Journal of Medical Mycology》，为诊疗一体化制剂开发树立了新标杆。