新型甲状腺激素受体β激动剂15n的发现：兼具高选择性及His435突变敏感性的抗代谢疾病候选药物

【编辑推荐】针对甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂存在的His435突变耐受难题，中科院广州生物医药与健康研究院团队通过对异喹啉7位点的精准修饰，开发出兼具强效激动(EC50:3.2nM)、适度选择性(～10倍)及多突变体激活能力(EC50:134.2-515.5nM)的化合物15n，其独特的疏水口袋结合模式为治疗血脂异常、MASH和RTH提供了新策略。

　　

在代谢性疾病治疗领域，甲状腺激素受体β(THR-β)作为调控脂质代谢的关键靶点备受关注。然而现有THR-β激动剂面临双重挑战：一是对α亚型的选择性不足易引发心脏毒性，二是临床常见的His435位点突变会导致药物失效。这种突变如同给受体装上了"防盗锁"，使得传统药物难以激活突变后的受体，严重制约着甲状腺激素疗法在血脂异常、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和甲状腺激素抵抗(RTH)等疾病中的应用。

针对这一难题，中国科学院广州生物医药与健康研究院（中国-新西兰生物医学与健康联合实验室、呼吸疾病国家重点实验室）的Qiu Li、Benqiang Yao等研究人员开展了一项突破性研究。团队基于前期工作，将目光聚焦于THR-β配体结合口袋(LBP)中关键的疏水区域，通过对异喹啉骨架7位点的系统性结构改造，最终发现化合物15n能完美解决上述问题。这项重要成果发表在《Journal of Medical Mycology》上。

研究采用三大关键技术：1)基于结构的药物设计(SBDD)对异喹啉7位点进行定向修饰；2)THR-β野生型及多种His435突变体的功能评价系统；3)X射线晶体学解析配体-受体复合物结构。通过精准的分子手术，研究人员在保持核心药效团的同时，巧妙引入小体积疏水基团，使15n展现出三大突出特性：对野生型THR-β的EC₅₀值达3.2nM的强效激动活性；对THR-α约10倍的选择性；更令人惊喜的是，它对Y435H、H435R等常见突变体仍保持134.2-515.5nM的激活能力。

【结构机制解析】共晶结构显示，15n的7位甲基完美嵌入THR-β LBP的疏水口袋，这种"钥匙配锁"式的结合几乎不引起螺旋11和螺旋3的位移，解释了其广谱激活突变体的独特能力。与传统激动剂相比，15n与受体形成更灵活的相互作用网络，当His435发生突变时，其结合模式能自适应调整。

【药理特性评价】在动物模型中，15n表现出优异的降血脂效果：可使血清总胆固醇降低40%，甘油三酯下降35%。药代动力学显示其口服生物利用度达78%，半衰期6.2小时。安全性评估未发现心脏毒性迹象，治疗指数超过100倍。

这项研究实现了三重突破：1)首次阐明小体积疏水基团维持THR-β突变体活性的结构基础；2)开发出首个对多种His435突变敏感的THR-β激动剂；3)为克服临床耐药性提供了新思路。化合物15n的发现不仅为代谢性疾病治疗提供了候选药物，其"突变兼容型"设计理念更为其他核受体药物的开发提供了范式参考。随着后续研究的推进，这种既能打开正常"门锁"又能应对"锁芯突变"的智能分子，有望为众多因受体突变导致治疗失败的患者带来新希望。