选择性TLR7/8抑制剂KBD4466的发现及其在自身免疫性疾病治疗中的应用前景

研究人员针对自身免疫性疾病治疗需求，通过结构导向药物设计开发了新型小沟结合剂(MGBs)系列化合物。该研究通过NCI-60筛选和SRB测定鉴定出MGB1Y、MGB2Y和MGB6Y等具有显著抗癌活性的化合物，证实其可逆结合DNA小沟(5′-ACTAGT-3′/5′-AGTACT-3′位点)并抑制拓扑异构酶I。转录组分析揭示其通过调控细胞周期、染色质组织和脂代谢相关基因发挥抗癌作用，为开发新型抗癌药物提供了重要候选分子。

　　

在癌症治疗领域，DNA靶向药物因其高度特异性而备受关注，其中小沟结合剂(MGBs)因其独特的DNA识别机制展现出良好的开发前景。然而现有MGBs普遍存在结合力不足、选择性欠佳等问题，亟需开发新型结构分子。Sharjah大学药学院药物化学系的研究团队通过创新性结构修饰，成功开发出炔键连接噻唑结构的新型MGBs化合物，相关成果发表在《Journal of Medical Mycology》。

研究采用多学科技术方法：通过NCI-60肿瘤细胞筛选面板进行初步活性评价；SRB比色法测定细胞增殖抑制；等温滴定量热法(ITC)分析DNA结合特性；结合分子对接和分子动力学模拟阐明结合模式；转录组测序解析作用机制。

【新型MGBs的设计与合成】研究团队基于结构药物设计策略，引入炔键连接噻唑结构单元，成功合成系列新型MGBs化合物，显著提升了分子的DNA结合亲和力和脂溶性。

【体外抗肿瘤活性评价】通过NCI-60筛选和SRB测定，鉴定出MGB1Y、MGB2Y和MGB6Y三个先导化合物，显示出广谱抗肿瘤活性，尤其对多种实体瘤细胞系具有显著增殖抑制作用。

【DNA结合特性研究】ITC实验证实化合物可逆、高亲和力结合DNA小沟，分子模拟确定其优先结合5′-ACTAGT-3′和5′-AGTACT-3′序列，结合自由能计算支持其强结合能力。

【作用机制解析】转录组分析揭示化合物处理后细胞周期相关基因(如CDK1、CCNB1)和染色质组织基因显著下调，而脂代谢相关基因(如FASN、SCD1)上调，提示其通过干扰脂质稳态发挥抗癌作用。

【拓扑异构酶I抑制活性】研究发现该系列化合物还能有效抑制拓扑异构酶I活性，进一步证实其多靶点DNA干扰机制。

该研究不仅开发出具有临床应用前景的新型抗癌候选药物，更通过多维度机制研究阐明了炔键噻唑类MGBs的独特作用模式。化合物展现的可逆非共价DNA结合特性，相较于传统DNA烷化剂具有更好的安全性优势。研究提出的"脂代谢干扰"新机制为理解MGBs抗癌作用提供了全新视角。Sharjah大学团队的工作为开发下一代DNA靶向抗癌药物奠定了重要基础，其结构设计思路也可拓展应用于其他DNA相互作用药物的开发。