3-羟基喹啉-2-酮类化合物作为铁死亡和单胺氧化酶B双重抑制剂：在体内降低阿尔茨海默病相关淀粉样前体蛋白和过度磷酸化Tau蛋白

针对阿尔茨海默病(AD)多病理通路治疗的难题，浙江工业大学药学院团队开发了新型铁死亡与MAO-B双重抑制剂。化合物21d展现出优异MAO-B抑制活性(IC50=87.47 nM)和抗铁死亡作用，通过调节铁代谢通路和GSH-GPX4轴，显著改善3×Tg AD模型小鼠认知功能并降低脑内APP和p-Tau蛋白水平。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其治疗始终面临巨大挑战。现有药物多靶向单一病理机制，难以遏制疾病进展。近年研究发现，铁依赖的细胞死亡形式——铁死亡(ferroptosis)与AD密切相关，而单胺氧化酶B(MAO-B)过度表达导致的氧化应激进一步加剧神经元损伤。这种多通路交织的复杂病理特征，呼唤着能同时干预多个关键靶点的新型治疗策略。

浙江工业大学药学院、长三角绿色制药协同创新中心的研究团队Yangjing Lv等人在《Journal of Medical Mycology》发表的研究，开创性地设计合成了一系列3-羟基喹啉-2-酮类化合物。研究人员采用MAO-B酶活性检测、铁死亡细胞模型和3×Tg(APP/Tau/Ps1)转基因AD小鼠等关键技术方法，重点评估了化合物对MAO-B的抑制活性、铁死亡保护作用及对AD核心病理蛋白的影响。

研究结果显示，先导化合物21d展现出突出的双重抑制特性：其对MAO-B的半数抑制浓度(IC₅₀)达87.47 nM，选择性指数(SI)>229；同时通过调控铁代谢通路和谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抗氧化系统，有效阻断了erastin诱导的铁死亡过程。在3×Tg AD模型小鼠中，21d治疗显著改善了空间学习和记忆能力，并降低脑内淀粉样前体蛋白(APP)和过度磷酸化Tau(p-Tau)蛋白水平——这两种蛋白正是AD特征性病理改变的核心标志物。

该研究的突破性意义在于：首次证实3-羟基喹啉-2-酮骨架可同时靶向MAO-B和铁死亡通路，为AD的多靶点治疗提供了新思路。化合物21d通过"一石二鸟"的作用机制，既缓解了MAO-B介导的氧化应激，又阻断了铁死亡引发的神经元损伤，最终实现对AD核心病理过程的双重干预。这种创新策略不仅为AD药物开发开辟了新方向，也为其他复杂神经退行性疾病的治疗提供了重要借鉴。