第二代SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂S-892216的发现：一种高效抗新冠病毒候选药物的研发突破

为解决COVID-19治疗中第一代3CLpro抑制剂（如nirmatrelvir）需联用药代动力学增强剂、部分变异株耐药性增强等问题，Shionogi团队通过结构优化设计出新型可逆共价抑制剂S-892216。该化合物对SARS-CoV-2及其变异株展现2.48 nM的EC50值，动物实验中疗效较ensitrelvir提升30倍，且无需药代增强剂。这一突破为应对持续变异的冠状病毒提供了更优治疗方案。

　　

新冠病毒大流行虽因疫苗和第一代药物的问世得到缓解，但病毒持续变异导致的免疫逃逸、重复感染及长期后遗症（如慢性疲劳综合征）仍是重大公共卫生挑战。尤其对于高风险患者，现有疗法存在明显局限：首个3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir需联用ritonavir增强药效，而部分变异株已对ensitrelvir等药物产生耐药性。更棘手的是，传统肽类抑制剂因膜渗透性差、代谢不稳定等问题，难以实现理想的口服生物利用度。

为突破这些瓶颈，日本盐野义制药（Shionogi & Co., Ltd.）的研究团队基于其开发的非肽类非共价抑制剂ensitrelvir（S-217622）的成功经验，通过结构导向设计，发现第二代候选药物S-892216。这项突破性成果发表于《Journal of Medical Mycology》，为COVID-19治疗提供了更优解。

研究团队采用三大关键技术：1）基于X射线晶体学的结构优化（分辨率达1.8-2.3 ?），揭示氰甲基弹头与催化残基C145的可逆共价结合机制；2）建立包含VeroE6/TMPRSS2细胞、人呼吸道上皮细胞（hAECs）的多平台抗病毒评价体系，覆盖22种变异株；3）通过同位素标记（¹⁴C）结合SPA技术测定药物-靶标解离动力学（k_off(obs)=4.06×10^–5 s^–1）。

结果与讨论
结构优化突破
从先导化合物1（IC₅₀=143 nM）出发，通过将三嗪二酮核心改造为嘧啶二酮并引入氰甲基弹头，活性提升180倍（化合物4，IC₅₀=0.76 nM）。晶体结构（PDB:9LVV）显示其独特的6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷占据S1'口袋，诱导M49构象变化形成疏水相互作用。

广谱抗病毒活性
在hAECs中，S-892216对Omicron BA.1/BA.5-like和XBB.1.5.19的EC₉₀达2.31-2.41 nM，且对E166V/M49L耐药突变株保持活性（FC<3.66）。值得注意的是，在小鼠感染模型中，1 mg/kg剂量即可达到ensitrelvir 32 mg/kg的病毒抑制效果。

优异药代特性
大鼠口服生物利用度达100%，犬半衰期24.9小时，且在人肝微粒体中稳定性达96.3%（30分钟）。相比ensitrelvir，其渗透性（LLC-PK1 P_app=6.17×10^–6 cm/s）提升近5倍。

这项研究不仅提供了迄今最强的非肽类3CL^pro抑制剂（对催化三联体C145-H41的靶向效率提升200倍），更通过独特的螺环胺结构实现代谢稳定性与活性的平衡。其临床优势体现在三方面：1）单药治疗无需联用PK增强剂；2）对现有耐药突变株保持高效；3）30倍剂量优势可降低药物相互作用风险。随着JN.1等新变异株的流行，S-892216的研发为终结COVID-19的反复流行提供了关键武器。