卵巢癌与乳腺癌中CG>TG突变频率作为同源重组缺陷负向预测因子的创新研究

本研究针对同源重组缺陷(HRD)检测中肿瘤纯度低导致的灵敏度下降问题，开发了基于CpG位点C>T突变频率(fdeam)的新型生物标志物。研究人员通过TCGA和内部卵巢癌队列的全外显子测序(WES)数据，证实fdeam在HRD检测中与HRDsum等效(AUC=0.84-0.88)，且在低纯度样本(10%-40%)中灵敏度显著优于传统方法。该发现为临床PARP抑制剂用药指导提供了更稳健的分子诊断工具。

　　

在精准医疗时代，同源重组缺陷(HRD)检测已成为卵巢癌和乳腺癌患者使用PARP抑制剂(PARPi)的重要依据。然而现有检测方法面临三大困境：BRCA1/2突变检测会漏诊其他HR基因异常病例；基于基因组不稳定性评分(GIS)的HRDsum易受肿瘤纯度干扰；突变特征分析在临床样本中灵敏度不足。这些局限促使海德堡大学医院(University Hospital Heidelberg)的研究团队Eva Romanovsky等开展创新研究，通过挖掘单碱基替换(SBS)的深层特征，开发出更可靠的HRD预测模型。

研究团队采用多队列验证策略，整合TCGA泛癌数据集(含10,199例)和内部231例卵巢癌(HD-OV)的WES数据。关键技术包括：1)基于Sequenza和scarHRD计算HRDsum评分；2)使用SigProfiler和FitMS拟合突变特征；3)模拟不同肿瘤纯度(5%-80%)下的检测性能；4)机器学习模型比较。通过系统分析96种突变类型与HRD的关联，最终锁定CpG位点的C>T转换频率(f_deam)作为关键指标。

Mutational signatures
研究发现SBS3和SBS8虽与HRD显著相关，但区分效能有限(AUC<0.7)。比较FitMS和SigProfiler两种算法显示，FitMS对HRD相关特征的检测灵敏度更高(p=0.0085)。

Analysis of the 96 mutation types
在卵巢癌中，ACG>ATG等CpG位点的C>T转换在HR缺陷肿瘤中显著减少(84.6%可验证)，效应量远超其他突变类型。这一规律在乳腺癌和泛癌队列中同样成立。

Mutations attributed to spontaneous deamination
新指标f_deam与HRDsum呈显著负相关(Spearman R=-0.17至-0.54)。在TCGA-OV、HD-OV和TCGA-BRCA队列中，f_deam的HRD检测效能与HRDsum相当(AUC=0.84-0.88)，最佳截断值13.1%在验证集保持89%灵敏度和77%特异度。

Pan-cancer analysis
f_deam在54%癌种中呈现显著变异，但在结直肠癌等错配修复缺陷型肿瘤中适用性受限。与HRDsum的正相关相反，f_deam与肿瘤突变负荷(TMB)呈负相关(R=-0.23)。

Impact of low tumor purity
模拟实验显示，当肿瘤纯度≤40%时，f_deam的HRD检测准确率(82%-92%)显著优于HRDsum(55%-75%)。即使在10%纯度下，f_deam仍保持74%的平衡准确率。

Machine learning
包含f_deam和HRDsum的SVM模型在多数队列表现最优，但单指标模型已能达到80%以上准确率，证实f_deam的独立预测价值。

这项发表于《Communications Biology》的研究具有三重突破意义：首先，f_deam首次实现从SBS谱系直接预测HRD状态，克服了传统GIS对肿瘤纯度的依赖；其次，13.1%的标准化截断值简化了临床决策流程；最后，该发现为液体活检等低纯度样本的HRD检测开辟新途径。研究同时揭示f_deam的生物学本质——HR缺陷会抑制甲基化胞嘧啶的自发脱氨过程，这一发现为DNA修复机制研究提供了新视角。随着PARP抑制剂适应症不断扩大，这种经济高效的WES衍生标志物有望成为精准医疗的新标准。