含链内硫原子的芳基脲脂肪酸靶向线粒体诱导肿瘤细胞死亡的作用机制及抗癌潜力研究

【编辑推荐】本研究针对传统抗癌药物CTU效力不足的问题，通过合成含硫芳基脲脂肪酸衍生物3-thiaCTU，证实其通过破坏线粒体功能（ETC复合体III抑制、ROS生成）和激活ER应激，显著增强MDA-MB-231乳腺癌细胞杀伤效果，为开发新型靶向线粒体的抗癌药物提供了候选分子。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性已成为临床重大挑战。线粒体作为细胞的能量工厂和凋亡调控中心，其功能异常与肿瘤发生发展密切相关。然而，如何选择性靶向肿瘤细胞线粒体而不影响正常细胞，一直是药物开发的难点。澳大利亚悉尼大学医学院药理学院和药学院的Bala Umashankar等研究人员在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的研究，为这一领域带来了突破性进展。

研究人员聚焦于芳基脲脂肪酸化合物CTU的改造优化。前期研究发现，CTU虽能通过破坏线粒体膜电位、抑制电子传递链复合体III（ETC complex III）和诱导内质网应激（ER-stress）杀伤肿瘤细胞，但其抗癌效力较低。为此，团队创新性地在脂肪酸链3位引入硫原子，合成3-thiaCTU，并系统比较了其与13位硫取代及双硫取代衍生物的活性差异。

研究采用线粒体功能检测、ATP合成分析、ROS测定等技术手段，结合乳腺癌细胞MDA-MB-231模型评估化合物活性。结果显示，3-thiaCTU能更有效地破坏线粒体质子梯度，促进质子跨膜转运（protonophoric activity），导致能量代谢解偶联。与原型化合物CTU相比，其抑制ATP合成的效力提升数倍，并显著增强ER应激标志物XBP-1s和CHOP的表达。值得注意的是，13位硫取代反而会削弱3-thiaCTU的活性，而双硫取代物3,13-dithiaCTU的效力仅与CTU相当，表明硫原子的位置对活性具有决定性影响。

在机制层面，研究证实3-thiaCTU通过芳基脲阴离子受体与羧酸根的氢键网络，促进质子循环转运。这种独特作用模式既能瓦解线粒体膜电位，又能通过ETC复合体III的抑制引发ROS爆发，双重打击最终激活癌细胞凋亡通路。相较于传统化疗药物，该化合物对肿瘤细胞线粒体的选择性作用可能带来更好的安全性。

这项研究不仅明确了硫原子修饰位置与抗癌活性的构效关系，更重要的是将3-thiaCTU确立为具有临床转化潜力的先导化合物。研究人员建议后续应重点开展药代动力学（ADME）研究和制剂开发，为推进至临床试验奠定基础。该成果为开发靶向肿瘤能量代谢的新型抗癌药物提供了重要策略，尤其对解决耐药性肿瘤治疗难题具有启示意义。