综述：人类N-乙酰转移酶基因多态性在芳香胺和烷基苯胺遗传毒性易感性中的作用

这篇综述深入探讨了人类N-乙酰转移酶（NAT1/NAT2）基因多态性对芳香胺（如4-ABP、BNA）和烷基苯胺（如3,4-DMA）代谢途径的双重影响，揭示了N-乙酰化（解毒）与O-乙酰化（激活）的平衡如何通过DNA加合物形成和氧化应激决定致癌风险。作者通过CHO细胞模型和人类肝细胞实验，证实NAT2 * 7B等慢乙酰化等位基因与更高遗传毒性相关，为职业暴露和吸烟相关癌症（如膀胱癌）的个体化风险评估提供了分子机制支持。

　　

芳香胺与烷基苯胺的代谢双刃剑：NAT基因多态性的关键作用

引言
芳香胺N-乙酰转移酶（NATs）是II相代谢酶家族成员，通过乙酰基转移调控外源物质的命运。人类NAT1和NAT2虽共享87%序列同源性，但组织分布和底物偏好显著不同：NAT1广泛表达于多种组织，而NAT2主要富集于肝脏和胃肠道。两者均能催化芳香胺的N-乙酰化（通常解毒）和O-乙酰化（通常激活），这种功能矛盾使其成为致癌风险的关键调控因子。

遗传多态性与种族差异
NAT1 * 4是参考等位基因，在欧非人群中频率约50%，而中国人群仅10%。值得注意的是，NAT1 * 10在日本人中频率高达26%，可能与地域性癌症风险相关。NAT2慢乙酰化表型在欧裔中占50-70%，亚洲人群仅10-30%，这种差异显著影响4-氨基联苯（4-ABP）等致癌物的代谢效率。

代谢途径的分子博弈
以膀胱致癌物β-萘胺（BNA）为例，CYP1A2介导的N-羟基化与NAT2催化的O-乙酰化形成致命组合：N-羟基-BNA经O-乙酰化生成高反应性氮宾离子，与DNA鸟嘌呤C8位共价结合形成dG-C8-ABP加合物。CHO细胞实验显示，转染NAT2 * 4（快乙酰化型）的细胞清除BNA效率比NAT2 * 5B高3倍，但 paradoxically，NAT2 * 7B慢乙酰化等位基因却诱发更高HPRT基因突变和γH2AX焦点形成。

苯胺类物质的差异化风险
对于联苯胺这类双胺类物质，N-乙酰化反而成为激活途径：N-乙酰联苯胺在猪尿路上皮细胞中形成的DNA加合物量是原型药物的5倍。转染NAT1 * 14B的CHO细胞在低剂量联苯胺暴露时，其突变率比NAT1 * 4高2倍，这与黎巴嫩人群24%的NAT1 * 14B携带率可能解释该地区职业暴露相关膀胱癌高发。

烷基苯胺的氧化应激机制
3,4-二甲基苯胺（3,4-DMA）通过醌亚胺中间体开辟了第三条致癌路径：其氧化产物不仅直接损伤DNA，还通过 redox循环产生活性氧（ROS）。有趣的是，尽管NAT1 * 14B对3,4-DMA的N-乙酰化能力较弱，但其诱导的8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平与NAT1 * 4相当，提示氧化途径的主导作用。

跨物种研究的临床启示
犬类模型显示，4,4'-亚甲基双(2-氯苯胺)（MOCA）在NAT2快乙酰化者肝细胞中形成的DNA损伤比慢乙酰化者高40%，但工业暴露人群数据却显示NAT2 * 7B携带者的氧化损伤标志物更高。这种矛盾提示组织特异性代谢微环境的重要性。

协同代谢网络的影响
磺基转移酶（SULT1A1）和谷胱甘肽-S-转移酶（GSTM1）与NATs形成代谢联盟：SULT1A2在膀胱癌组织过表达，而GSTM1缺失基因型使红肉消费者结直肠癌风险增加3倍。这种多酶系统的协同作用可能解释为什么NAT2慢乙酰化表型仅在同时接触芳香胺的吸烟者中显著提升膀胱癌风险。

总结
从分子机制到人群数据，NAT多态性通过调控N-/O-乙酰化平衡、氧化应激响应和DNA修复效率，构建了芳香胺类致癌物的风险梯度。未来研究需整合多组学数据，在精准毒理学框架下优化职业暴露限值和个体化筛查策略。