长效皮下注射抗精神病药TV-46000治疗精神分裂症的安全性：两项III期研究的综合分析

本研究针对第二代抗精神病药物常见不良反应问题，通过两项III期临床试验(RISE和SHINE)评估了长效皮下注射制剂TV-46000(含利培酮)在精神分裂症患者中的安全性特征。结果显示TV-46000总体安全性良好，除催乳素水平升高外，未观察到其他临床相关不良事件(AEs)的显著增加，其安全性与现有口服和长效注射利培酮制剂相当，为精神分裂症长期管理提供了新选择。

　　

精神分裂症作为一种严重的精神障碍，影响着全球约2400万人的生活。患者常常面临长期服药依从性差的困境，据统计超过50%的患者会在治疗第一年内中断口服抗精神病药物治疗。这种治疗中断往往导致症状复发和功能恶化，给患者和社会带来沉重负担。长效注射抗精神病药物(LAI)的出现为解决这一难题提供了新思路，但现有制剂仍存在注射部位反应、给药频率高等局限性。

在这一背景下，来自美国Northwell Health和德国Charité-Universit?tsmedizin Berlin等机构的研究团队开发了TV-46000——一种采用创新共聚物递药技术的利培酮长效皮下注射制剂(LASCA)。这种每月(q1m)或每两月(q2m)给药一次的创新制剂于2023年4月获FDA批准上市。为全面评估其安全性特征，研究团队对两项关键III期研究(RISE和SHINE)数据进行了深入分析，相关成果发表在《CNS Drugs》上。

研究人员采用多中心随机对照设计，通过标准化的不良事件报告、实验室检查、生命体征监测和专项评估量表(如AIMS、BARS、SAS等)，系统评价了TV-46000在情感行为、中枢神经、代谢内分泌和心血管等方面的安全性特征。研究纳入653例精神分裂症患者，包括新入组患者和完成RISE研究的患者。

在情感行为方面，研究结果显示TV-46000组与安慰剂组在抑郁症状(CDSS评分)、自杀风险(C-SSRS评分)等方面无显著差异。最常见的情感行为相关不良事件为精神分裂症症状加重(≤4%)、焦虑(≤4%)和抑郁(≤3%)，各组间发生率相近。通过Calgary抑郁量表和哥伦比亚自杀严重程度评定量表评估，未发现TV-46000对情绪状态的显著影响。

中枢神经系统和运动功能评估显示，TV-46000组头痛(0-6%)、失眠(<1-6%)和静坐不能(<1-4%)发生率与安慰剂组相当。锥体外系症状相关不良事件通过标准化MedDRA查询(SMQ)分析发现，TV-46000组发生率为16%，高于安慰剂组(6%)，但异常不自主运动量表(AIMS)、巴恩斯静坐不能量表(BARS)和辛普森-安格斯量表(SAS)评分变化均<0.3分，显示无临床意义的改变。抗帕金森药物使用率在各组间相似(≤17%)，进一步支持了这一结论。

代谢安全性数据显示，TV-46000组体重增加≥7%的发生率为17.4%，高于安慰剂组(8.4%)，与口服利培酮的已知特征一致。其他代谢异常如高甘油三酯血症(≤2%)和高血糖(≤4%)发生率较低。值得注意的是，催乳素水平分析显示，TV-46000组16%患者出现正常至高水平的转变，显著高于安慰剂组(7%)，这与利培酮的多巴胺D₂受体拮抗作用机制相符。然而，相关临床症状如溢乳、月经紊乱和性功能障碍的发生率均<2%。

心血管评估未发现TV-46000对血压、心率和心电图参数的显著影响。严重心血管事件如心肌梗死、心绞痛和房颤的发生率<1%，且各组间无显著差异。

这项研究首次全面评估了新型长效皮下注射利培酮制剂TV-46000的安全性特征。结果表明，除预期的催乳素水平升高外，TV-46000的整体安全性与现有口服和长效注射利培酮制剂相似。这一发现为临床医生选择抗精神病药物提供了重要参考，特别是对于那些需要长期治疗但口服药物依从性差的患者。TV-46000的皮下给药方式和灵活的给药间隔(每月或每两月一次)可能为精神分裂症的长期管理带来新的便利。研究结果也提示，与其他利培酮制剂一样，临床使用中仍需监测体重变化和催乳素相关不良反应。这些发现为精神分裂症的治疗选择增添了新的循证依据，对改善患者长期预后具有重要意义。