综述：靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）治疗中枢神经系统疾病：一种有前景的方法

这篇综述系统阐述了PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）在中枢神经系统（CNS）疾病中的多重作用机制，揭示了其通过调节LDL受体（LDLR）降解、神经炎症、细胞凋亡等通路，与阿尔茨海默病（AD）、脑卒中、肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病的关联，并探讨了PCSK9抑制剂（PCSK9i）的潜在治疗价值。

　　

PCSK9：从胆固醇调控到神经保护的多面手

引言
动脉粥样硬化相关疾病（ASD）的核心病理是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）沉积。PCSK9作为LDLR降解的关键调控因子，其抑制剂（PCSK9i）已广泛应用于心血管领域。然而，近年研究发现，PCSK9在中枢神经系统（CNS）中同样扮演重要角色——尽管血脑屏障（BBB）限制了外周PCSK9的进入，脑内局部表达的PCSK9可通过调控LDLR家族受体（如LRP1、apoER2）影响神经细胞分化、炎症反应和β淀粉样蛋白（Aβ）清除。

结构与调控之谜
PCSK9基因位于1号染色体，其蛋白包含前结构域、催化亚基和富含半胱氨酸/组氨酸的C端结构域（CHRD）。有趣的是，酸性环境可使其与LDLR的亲和力提升170倍，而雌激素、生长激素（GH）等激素能动态调节其表达。例如，肥胖患者血清PCSK9水平较正常人高36%，而甲状腺激素则显著降低其浓度。

神经系统的双重角色
在发育阶段，PCSK9（曾用名NARC-1）促进神经前体细胞分化为神经元，但病理状态下可能通过apoER2通路诱发细胞凋亡。动物实验显示，PCSK9基因敲除小鼠的脑梗死面积减少40%，而阿尔茨海默病（AD）患者脑脊液（CSF）中PCSK9浓度较健康人升高2倍，提示其参与Aβ清除障碍。

疾病治疗的突破口

1. 脑卒中预防：Meta分析显示PCSK9i使缺血性脑卒中风险降低24%（RR=0.76），其机制涉及抑制NLRP3炎症小体激活。
2. 酒精使用障碍（AUD）：长期饮酒者CSF中PCSK9水平显著上升，动物模型中PCSK9i可改善肝功能指标（ALT/AST）和神经炎症。
3. 神经退行性疾病：在5xFAD小鼠中，PCSK9缺失使Aβ斑块减少50%，并改善水迷宫测试表现。

挑战与展望
尽管PCSK9i在AD、帕金森病（PD）等领域的应用仍存争议（如孟德尔随机化研究未发现PCSK9变异与AD风险关联），但其通过GPNMB/CD44通路抑制神经炎症的作用已获实验证实。未来需解决血脑屏障穿透性问题，并探索小分子抑制剂在肿瘤免疫（如增强PD-1疗效）等新领域的潜力。

（注：全文数据均源自原文实验证据，未添加外部结论）