新型RRAGD变异导致常染色体显性遗传肾性低镁血症的分子机制与治疗探索

研究人员针对常染色体显性遗传肾性低镁血症(ADKH-RRAGD)患者开展多中心研究，发现3种新型RRAGD变异(p.Ser77Phe/p.Thr91Ile/p.Ile100Arg)通过异常激活mTORC1非经典信号通路导致疾病。创新性证实SGLT2抑制剂达格列净可提升血清Mg2+水平0.04mM，为临床治疗提供新策略。

　　

在肾脏疾病研究领域，常染色体显性遗传肾性低镁血症(ADKH)一直是个棘手的临床难题。患者不仅表现为顽固性低镁血症、低钾血症和肾钙质沉着，约半数还会发展为致命的扩张型心肌病(DCM)。更令人困扰的是，现有治疗仅能对症补充镁剂，对疾病根源——Ras相关GTP酶D(RRAGD)基因变异导致的mTORC1信号通路异常激活束手无策。

荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心(Radboudumc)的Anastasia Adella团队联合国际多中心研究人员，在《Kidney International Reports》发表重要研究成果。他们通过分析13例新发现患者和3种新型RRAGD变异，首次系统揭示了mTORC1非经典信号通路的异常激活机制，并意外发现糖尿病药物达格列净能显著改善患者血镁水平。

研究采用四大关键技术：1) 国际多中心病例收集与临床表型分析；2) 稳定转染RRAGD变异体的T-REx HeLa细胞模型构建；3) 免疫印迹和免疫细胞化学检测mTORC1经典(S6K/4E-BP1)与非经典(TFEB)信号通路活性；4) 临床干预试验评估利尿剂和SGLT2抑制剂治疗效果。

临床特征分析
新发现的13例患者均表现典型肾小管病，5例伴DCM。值得注意的是，p.Thr91Ile变异患者虽无mTORC1活性改变却出现完整临床症状，提示表型-基因型关系的复杂性。

分子机制研究
体外实验显示p.Ser77Phe和p.Ile100Arg变异使mTORC1非经典信号(TFEB磷酸化)对氨基酸饥饿不敏感，而经典信号(S6K/4E-BP1磷酸化)未受影响。计算机模拟揭示这些变异通过空间位阻破坏核苷酸结合域。

利尿剂反应测试
4例p.Thr97Pro变异患者对呋塞米和氢氯噻嗪的氯离子排泄反应与健康人无异，提示钠离子重吸收功能保留，镁代谢异常可能源于独立机制。

创新治疗发现
6例患者使用SGLT2抑制剂达格列净15天后，血清Mg²⁺水平平均提升0.04mM，但伴随血钾降低0.25mM，展现其"双刃剑"效应。

这项研究具有三重突破意义：首先，将已知ADKH-RRAGD病例扩充至37例，绘制出最完整的临床谱系；其次，首次证实mTORC1非经典通路异常是致病核心；最后，开创性提出SGLT2抑制剂作为潜在治疗选择。特别值得注意的是，达格列净提升血镁的效果虽轻微，但对肾性镁丢失患者而言已属难得，其可能通过抑制mTORC1发挥双重调节作用。

研究同时留下重要科学问题：为何部分变异不影响mTORC1活性却导致严重症状？这提示可能存在未知致病机制。未来需要建立肾脏特异性模型，探究RRAGD变异如何精确调控镁转运蛋白。临床方面，需扩大SGLT2抑制剂试验规模，并监测长期心血管获益与电解质风险。这项研究为罕见遗传性肾小管疾病的精准诊疗树立了新范式。