KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌颅内治疗新突破：索托拉西布对比多西他赛的III期随机对照研究

本研究针对KRASG12C突变晚期NSCLC患者脑转移治疗难题，通过全球多中心III期临床试验（CodeBreaK 200）对比索托拉西布与多西他赛疗效。结果显示索托拉西布组中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）显著延长至9.6个月（vs 4.5个月），颅内病灶缩小≥30%的患者比例提高两倍，为靶向治疗颅内活性提供高级别证据。

　　

在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，KRAS^G12C突变约占10.5%，这类患者不仅预后较差，更有高达40%会出现脑转移。传统化疗药物多西他赛对血脑屏障穿透能力有限，而免疫检查点抑制剂对脑部病灶的疗效证据不足，使得脑转移成为临床治疗的"盲区"。更棘手的是，既往研究表明KRAS^G12C突变患者比野生型更易发生脑转移。虽然立体定向放射外科(SRT)和全脑放疗(WBRT)可暂时控制症状，但系统治疗的颅内活性始终是未被满足的临床需求。

针对这一治疗困境，荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心癌症研究所（Erasmus MC Cancer Institute, University Medical Center）领衔的全球研究团队开展了CodeBreaK 200研究。这项III期临床试验首次头对头比较了KRAS^G12C抑制剂索托拉西布(sotorasib)与标准化疗多西他赛在经治晚期NSCLC患者中的疗效，最新发表在《Lung Cancer》的亚组分析特别聚焦脑转移患者的颅内活性数据。研究结果显示，索托拉西布不仅显著延长全身无进展生存期，更展现出令人振奋的颅内控制效果——将中枢神经系统无进展生存期(CNS PFS)从4.5个月提升至9.6个月，颅内病灶缩小≥30%的患者比例实现翻倍增长。

研究团队采用多项关键技术方法：通过全球多中心设计纳入345例患者，其中69例基线存在经治稳定脑转移；采用改良版神经肿瘤脑转移疗效评估标准(RANO-BM)进行 blinded independent central review（BICR）评估；每5-7周通过增强MRI/CT系统监测颅内病灶；特别针对≥10mm的靶病灶进行量化分析；同时追踪放疗后至随机化的时间间隔（中位2.8个月）以控制混杂因素。

【主要结果】

1. 基线特征：索托拉西布组(n=40)与多西他赛组(n=29)脑转移患者基线平衡，72.5%接受过SRT或WBRT，55.6%携带STK11共突变。

2. 疗效终点：

• CNS PFS：索托拉西布组显著延长至9.6个月（HR=0.43，P=0.02），较对照组4.5个月实现临床突破。
• 颅内缓解率：在≥10mm靶病灶患者中，索托拉西布组33.3%达到≥30%缩小（vs 15.4%），完全缓解率5.6%。
• 治疗持续时间：索托拉西布中位治疗时间6.8个月，是多西他赛组(3.0个月)的2倍以上。

1. 安全性：两组≥3级治疗相关不良事件相当（30% vs 28%），索托拉西布主要表现为腹泻(10%)和ALT升高(7.5%)，多西他赛以中性粒细胞减少(10%)为主。

【结论与意义】
这项开创性研究首次在III期临床试验中证实：索托拉西布对KRAS^G12C突变NSCLC脑转移患者具有显著颅内活性。其双重价值体现在：① 将CNS PFS延长超过一倍，为靶向药物穿透血脑屏障提供直接证据；② 安全性特征与总体人群一致，支持其在脆弱脑转移患者中的应用。特别值得注意的是，在既往接受过放疗的病灶中仍观察到33.3%的显著缩小率，提示索托拉西布可能克服放疗抵抗。

研究的临床转化价值在于：① 为脑转移患者提供除放疗外的有效系统治疗选择；② 采用改良RANO-BM标准建立了脑转移靶向治疗的评估范式；③ 发现的STK11共突变分布特征为精准治疗提供新线索。尽管仍需前瞻性研究验证对未放疗病灶的疗效，但当前数据已足够支持将索托拉西布纳入KRAS^G12C突变NSCLC脑转移患者的治疗决策。