健康与菌群失调肠道中短链脂肪酸组合对白色念珠菌(Candida albicans)致病表型的调控机制研究

本研究针对肠道菌群失调时白色念珠菌(C. albicans)定植水平升高的临床问题，通过模拟健康与菌群失调状态下的短链脂肪酸(SCFA)组合，系统分析了乙酸、丙酸和丁酸对C. albicans生长、细胞壁应激抵抗、形态发生及毒力相关表型的影响。研究发现SCFA混合物能抑制菌丝形成并增强细胞壁稳定性，但健康与失调组差异有限，且表型呈现菌株特异性，为理解真菌-菌群互作提供了新视角。

　　

在人体肠道这个复杂的微生态系统中，白色念珠菌(Candida albicans)扮演着"双面特工"的角色——既是无害的共生菌，又是伺机而动的致病菌。这种转变的关键开关，往往隐藏在肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸(SCFA)中。当抗生素滥用或疾病导致肠道菌群失调(dysbiosis)时，SCFA水平骤降，C. albicans便会趁机扩张领地，甚至突破肠道屏障引发全身感染。然而，现有研究多聚焦单一SCFA的作用，忽视了肠道中实际存在的SCFA组合效应，更缺乏对健康与失调状态下不同SCFA谱系的系统比较。

来自英国埃克塞特大学医学院(University of Exeter Medical School)的研究团队在《Current Microbiology》发表的最新研究，首次采用模拟健康与菌群失调肠道的SCFA组合（乙酸:丙酸:丁酸分别为78:26:26 mM和39:18.83:24.55 mM），对C. albicans SC5314标准株及8个不同进化分支的临床分离株进行了多维度分析。通过生长曲线分析、细胞壁应激测试（钙荧光白CFW、十二烷基硫酸钠SDS、卡泊芬净）、流式细胞术检测病原体相关分子模式(PAMP)暴露（β-1,3-glucan、几丁质、甘露聚糖）、成像流式细胞术定量菌丝形成、Caco-2细胞粘附实验及Galleria mellonella大蜡螟幼虫感染模型等技术手段，揭示了SCFA组合对真菌生物学特性的精细调控。

SCFA混合物显著抑制生长但增强细胞壁稳定性

研究发现，健康与失调SCFA组合均能延缓C. albicans生长（图1B），同时提高对SDS和卡泊芬净的抵抗力（图2B,C），但使真菌对42℃热应激更为敏感（图2D）。值得注意的是，这种应激抵抗表型具有显著菌株特异性——在标准株SC5314中，健康SCFA组合反而增加对CFW的敏感性（图2A），但在其他临床分离株中未观察到类似现象（图2E）。

PAMP暴露与细胞壁重塑的微妙变化

尽管既往研究显示单一丁酸能增加β-1,3-glucan暴露，但本研究发现在SCFA组合作用下，三种主要PAMP（β-1,3-glucan、几丁质、甘露聚糖）的暴露水平仅有轻微波动（图3A），且健康组与失调组无显著差异。流式细胞术检测显示，健康SCFA组合显著降低总几丁质含量（图4A），但这种效应在其他临床分离株中未达统计学意义（图4B），再次印证了C. albicans表型的菌株异质性。

健康SCFA组合更强效抑制菌丝形成

最引人注目的发现是SCFA组合对形态转换的调控。虽然两组SCFA均能抑制血清诱导的菌丝形成（图5A），但健康组合的抑制效果更显著（尤其在SC5314和CEC3662等高效形成菌丝的菌株中）（图5B）。这种差异可能源于健康组合中较高浓度的丁酸（26 mM vs 24.55 mM），与既往报道的丁酸单独抑制菌丝形成的能力相符。

粘附与毒力未受显著影响

令人意外的是，SCFA预处理并未改变C. albicans对Caco-2肠上皮细胞的粘附能力（图5C），在Galleria mellonella感染模型中也未影响致死率（图5D），暗示SCFA可能主要通过调节定植竞争而非直接毒力因子来影响宿主-真菌互作。

这项研究首次系统解析了生理相关SCFA组合对C. albicans的调控网络，揭示了健康肠道SCFA环境可能通过双重机制（抑制菌丝形成+增强细胞壁稳定性）维持真菌共生状态。尽管健康与失调SCFA组的差异较预期有限，但菌株特异性反应提示临床分离株的遗传背景会显著影响其对肠道代谢物的响应。这些发现为开发基于SCFA的微生态调控策略提供了理论依据，也为理解抗生素相关真菌感染机制开辟了新视角。未来研究需在更接近肠道环境的模型（如类器官或微生物共培养系统）中验证这些发现，并探索SCFA组合与其他肠道代谢物（如乳酸）的协同效应。