综述：胃肠道肿瘤中的肠道微生物组：从机制到精准治疗策略

【字体：大中小】 时间：2025年07月31日 来源：Gut Pathogens 4

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　　这篇综述系统阐述了肠道微生物组(GM)在胃肠道肿瘤(GI neoplasms)发生发展中的三重作用机制——促炎(Proinflammation)、代谢重编程(Metabolism)和免疫微环境重塑(Immune)，创新性提出"Dysbiosis框架"。重点探讨了具核梭杆菌(F.nucleatum)、幽门螺杆菌(H.pylori)等关键菌群通过Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB等通路驱动肿瘤的分子机制，并评述了粪菌移植(FMT)、工程菌等精准干预策略在提升免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效方面的转化潜力。

肠道微生物组与胃肠道肿瘤的复杂对话

背景
全球范围内胃肠道肿瘤(GI neoplasms)发病率持续攀升，其中结直肠癌(CRC)已成为癌症相关死亡的第二大原因。特定致病菌如具核梭杆菌(F.nucleatum)和幽门螺杆菌(H.pylori)通过诱导基因毒性损伤、宿主代谢重编程和肿瘤免疫微环境(TME)重塑等多重机制促进肿瘤发生。值得注意的是，肠道菌群失调状态显著降低患者对癌症治疗的反应率。

三重致癌机制解析

基因毒性作用
微生物组(GM)通过间接诱导宿主氧化应激和直接分泌基因毒素驱动肿瘤发生。伤寒沙门氏菌(S.Typhi)分泌的伤寒毒素特异性诱导DNA双链断裂，而F.nucleatum通过表面黏附素Fap2蛋白浸润CRC细胞，其FadA蛋白与E-钙黏蛋白结合后触发Wnt/β-catenin/NF-κB信号级联反应。幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A(CagA)蛋白通过IV型分泌系统(T4SS)注入胃上皮细胞，破坏细胞极性导致染色体不稳定。

代谢重编程
短链脂肪酸(SCFAs)如丁酸盐的缺乏迫使细胞转向糖酵解（Warburg效应），而次级胆汁酸脱氧胆酸(DCA)通过法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)激活促进肝细胞癌(HCC)发生。年轻发病型CRC(yCRC)患者中SCFAs浓度显著降低，其抗炎功能减弱与Faecalibacterium prausnitzii等有益菌耗竭密切相关。

免疫微环境重塑
乳酸异常积累构成肿瘤免疫抑制的核心病理基础，乳酸杆菌等通过膳食纤维发酵直接产酸，而放疗(RT)和化疗(CT)诱导的菌群失调间接促进乳酸生成。微生物代谢物如色氨酸衍生物通过芳香烃受体(AhR)激活吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)，将色氨酸转化为犬尿氨酸从而耗竭CD8⁺T细胞。双歧杆菌则通过抑制IL-17/IL-6正反馈环路增强肠道紧密连接，显著改善免疫治疗反应。

诊断与治疗突破

生物标志物
F.nucleatum粪便检测展现77.7%灵敏度和79.5%特异性，其高丰度患者5年总生存期(OS)显著降低。幽门螺杆菌CagA菌株检测灵敏度达92%，血清抗体组合诊断曲线下面积(AUC)为0.85。脱硫弧菌(Desulfovibrio spp.)在胃癌患者粪便中丰度增加3.2倍，与TNM III-IV期显著相关。

精准干预策略
粪菌移植(FMT)通过重塑肠道生态平衡逆转免疫治疗耐药，响应者来源的FMT使CD8⁺T细胞活性提升2.3倍。工程菌领域，表达β-葡萄糖醛酸酶(GUS)抑制肽的定植菌可将伊立替康腹泻发生率降低80%，而丁酸梭菌(Clostridium butyricum)能缓解化疗诱导的肠粘膜炎。噬菌体疗法则通过裂解特定细菌精准调控SCFAs和胆汁酸代谢网络。