PFAS暴露通过PPARγ/Nrf2通路促进巨噬细胞胆固醇蓄积及炎症失调：动脉粥样硬化发生的新机制

本研究揭示了全氟烷基物质（PFOS/PFOA）通过激活PPARγ和Nrf2信号通路，诱导巨噬细胞脂质蓄积和炎症因子（IL-1β/PAI-2）表达，促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块发展的分子机制。研究人员采用U937源性巨噬细胞模型，结合胆固醇测定、基因表达分析和细胞迁移实验，首次证实PFAS通过干扰胆固醇代谢酶（CYP8B1/LSS）和基质金属蛋白酶（MMP-1/12）加速动脉粥样硬化进程，为环境污染物致心血管疾病提供了直接实验证据。

　　

在工业化进程加速的今天，全氟烷基物质（PFAS）这类"永不降解"的化学污染物已渗透到水、土壤甚至大气颗粒物中。流行病学研究不断敲响警钟：暴露于PFAS的人群表现出胆固醇水平异常升高和心血管疾病风险增加，但背后的生物学机制始终成谜。更令人担忧的是，PFAS在人体内的半衰期长达数年，其与血清蛋白的结合特性使得这类物质能在肝脏、肾脏等器官持续蓄积。面对这一公共卫生挑战，加州大学戴维斯分校（University of California, Davis）的环境毒理学团队在《Cardiovascular Toxicology》发表的重要研究，首次系统揭示了PFAS如何"劫持"巨噬细胞的代谢程序，将其转化为促进动脉粥样硬化的"帮凶"。

研究人员采用人源U937巨噬细胞模型，通过油红O染色和胆固醇氧化酶法检测脂质蓄积，利用荧光素酶报告基因分析PPARγ和Nrf2通路激活，结合实时定量PCR评估炎症因子和代谢酶基因表达，并采用Transwell实验观察细胞迁移能力。为模拟病理状态，还特别设计了SARS-CoV-2刺突蛋白S1激活的巨噬细胞实验。

PFAS增强巨噬细胞脂质蓄积
研究发现10μM PFOS和PFOA处理5天使巨噬细胞内胆固醇含量分别增加1.8倍和2.0倍，油红O染色显示脂滴显著增多。这种蓄积效应可被PPARγ拮抗剂GW9662逆转60%，但抗氧化剂NAC无抑制作用，提示PFAS主要通过PPARγ而非氧化应激途径驱动胆固醇蓄积。

PPARγ/Nrf2通路激活
荧光素酶报告系统显示，50μM PFOS使PPARγ活性提升3.5倍，同时Nrf2活性增加2.8倍。值得注意的是，Nrf2激活可被NAC完全抑制，表明PFAS通过不同机制激活这两条通路：PPARγ直接响应PFAS化学结构，而Nrf2则通过ROS间接激活。

炎症因子网络失调
时间梯度实验显示，PFAS处理12小时即引起IL-1β mRNA水平2倍升高，48小时达4倍；PAI-2表达呈现更剧烈增长，PFOA处理48小时引起8倍上调。在SARS-CoV-2刺突蛋白激活的巨噬细胞中，PFAS表现出"双刃剑"效应：进一步放大IL-1β表达（增强炎症），却抑制IL-6和COX-2（削弱免疫防御）。

胆固醇代谢酶重编程
PFAS显著下调胆固醇转化关键酶CYP8B1（胆汁酸合成限速酶）和LSS（羊毛固醇合成酶）表达40-60%，同时上调胆固醇外排转运体ABCA1 2-3.8倍。这种"只进不出"的代谢重编程完美解释了泡沫细胞的形成机制。

基质金属蛋白酶诱导
MMP-1和MMP-12表达分别被PFOA上调4.2倍和4.5倍，伴随巨噬细胞迁移能力增强70%。这些蛋白酶能降解血管基质，为动脉粥样硬化斑块破裂埋下隐患。

这项研究构建了PFAS致动脉粥样硬化的完整病理链条：从PPARγ/Nrf2通路激活→胆固醇代谢紊乱→炎症风暴→斑块不稳定性增加。特别值得注意的是，PFAS在纳摩尔浓度即可影响免疫应答，而人类血清PFAS水平往往持续数年维持在此范围。这为解释为何低剂量长期暴露仍会导致心血管风险提供了分子基础。在COVID-19大流行背景下，研究揭示的PFAS与病毒蛋白协同作用机制更具警示意义——环境污染物可能放大病毒感染的心血管并发症。这些发现不仅为PFAS的毒性评估提供了新生物标志物（如PAI-2/MMP-12），也为开发靶向PPARγ的环境相关心血管病干预策略指明了方向。