SOX4介导癌症相关成纤维细胞诱导的肝细胞癌放射抵抗机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)放射治疗抵抗的临床难题，揭示了癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过SOX4/miR-122-5p/BMI1轴促进放射抵抗的新机制。研究人员通过多组学分析结合体内外实验，首次构建了CAF相关预后模型，发现SOX4可作为逆转放射抵抗的潜在靶点，为HCC精准放疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，放射治疗在晚期HCC治疗中发挥着重要作用。然而，肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)介导的放射抵抗严重限制了治疗效果，这一机制尚未完全阐明。中山大学附属第一医院放射肿瘤科的研究团队在《Cellular Oncology》发表的研究，首次系统揭示了CAFs通过转录因子SOX4促进HCC放射抵抗的分子机制。

研究人员采用多组学整合分析策略，结合临床样本、小鼠模型和细胞实验，通过RNA测序(RNA-seq)、免疫组化(IHC)、Western blot(WB)等技术，从TCGA-LIHC数据库和临床队列中筛选关键分子，构建了包含13个CAF相关基因的预后模型。

研究结果显示：

1. CAFs增强HCC放射抵抗：通过建立原位HCC小鼠模型和条件培养基共培养系统，证实CAFs显著提高肿瘤细胞在辐射后的存活率。

1. CAF相关预后模型构建：通过整合TCGA-LIHC、Huh7放射抵抗细胞系和CAFs转录组数据，鉴定出79个重叠差异基因，最终筛选出13个CAF相关预后标志物，将患者分为具有显著生存差异的C1/C2亚型。

2. SOX4的核心作用：SOX4在肿瘤组织、放射抵抗细胞和CAFs共培养系统中均显著上调，敲低SOX4可逆转CAFs诱导的放射抵抗，其机制涉及调控下游BMI1表达。

3. ceRNA调控网络：发现LINC00665通过"海绵吸附"miR-122-5p解除对SOX4的抑制，形成LINC00665/miR-122-5p/SOX4调控轴。

这项研究首次系统阐明了CAFs通过SOX4/miR-122-5p/BMI1轴促进HCC放射抵抗的分子机制，开发的预后模型可指导临床分层治疗。特别值得注意的是，SOX4不仅可作为预测标志物，其抑制剂与放疗联用可能成为克服放射抵抗的新策略。研究还揭示了CAFs重塑免疫微环境的新机制，为联合免疫治疗提供了理论依据。这些发现对改善HCC患者放疗疗效具有重要临床意义，相关ceRNA调控网络的发现也为RNA靶向治疗开辟了新思路。